[发明专利]新的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶衍生物及它们的医药应用

说明书

技术领域

本发明涉及新的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶衍生物及它们在制备药物组合物中的应用。发现本发明的化合物是烟碱乙酰胆碱受体的胆碱能配体以及单胺受体和输送体的调节剂。

由于其药理学性质，本发明的化合物可以用于治疗各种与中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统有关的疾病或障碍，与平滑肌收缩有关的疾病或障碍，内分泌性疾病或障碍，与神经变性有关的疾病或障碍，与炎症有关的疾病或障碍，疼痛，以及由化学物质滥用停止而导致的戒断症状。

背景技术

内源性胆碱能神经递质，乙酰胆碱通过两种类型的胆碱能受体发挥其生物效应，即毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)。

人们已经证实，与烟碱乙酰胆碱受体相比，在对记忆和认知重要的脑部区域，毒蕈碱乙酰胆碱受体在数量上占统治地位，因此很多目的在于研制治疗与记忆有关的疾病的药物的研究聚焦于合成毒蕈碱乙酰胆碱受体调节剂。

但是，近来出现了研制nAChR调节剂的兴趣。一些疾病与胆碱能系统的变性有关，这些疾病即阿尔茨海默型老年痴呆症、血管性痴呆和与酒精中毒直接相关的器质性脑损伤导致的认知缺损。确实，一些CNS障碍可以归因于胆碱能缺失、多巴胺能缺失、肾上腺素能缺失或5-羟色胺能缺失。

WO 2005/074940描述了用作烟碱和/或单胺受体调节剂的二氮杂二环壬基苯基-、吡啶基-、哒嗪基-和噻二唑基-衍生物。但是从没有公开本发明的二氮杂二环。

发明概述

本发明致力于提供烟碱和/或单胺受体的新调节剂，该调节剂用于治疗与胆碱能受体有关的疾病或障碍，特别是与烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)、5-羟色胺受体(5-HTR)、多巴胺受体(DAR)和去甲肾上腺素受体(NER)以及5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)的生物胺输送体有关的疾病或障碍。

由于其药理学性质，本发明的化合物可以用于治疗各种与中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统有关的疾病或障碍，与平滑肌收缩有关的疾病或障碍，内分泌性疾病或障碍，与神经变性有关的疾病或障碍，与炎症有关的疾病或障碍，疼痛，以及由化学物质滥用停止而导致的戒断症状。

本发明的化合物也可以在各种诊断方法中用作诊断工具或检测剂，特别适用于体内受体成像(神经影像)，它们可以以标记或未标记的形式使用。

在其第一个方面，本发明提供新的式I的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶衍生物

其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐；其中R¹和R²分别独立地表示氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基-磺酰基、苯基或苯氧基。

在其第二个方面，本发明提供药物组合物，包含治疗有效量的本发明的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶衍生物，其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，和至少一种药学可接受的载体或稀释剂。

在一个进一步的方面，本发明涉及本发明的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物或其药学可接受的盐在制备治疗、预防或减轻哺乳动物包括人的疾病或障碍或病症的药物组合物/药物中的应用，所述疾病或障碍或病症对胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答。

在最后一个方面，本发明提供治疗、预防或减轻活的动物体包括人的疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答，该方法包括给该需要的活的动物体施用治疗有效量的本发明的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶衍生物的步骤。

由下列的详细描述和实施例，本发明的其他目的对于本领域技术人员将会显而易见。

发明详述

1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶衍生物

在第一个方面，提供新的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶衍生物。本发明的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶衍生物可以用通式I表示

其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐；其中R¹和R²分别独立地表示氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基-磺酰基、苯基或苯氧基。