[发明专利]β模拟剂的结晶水合物及其作为药物的用途

说明书

本发明涉及R-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-盐酸盐的对映异构体纯的结晶水合物及其基于自身或与一种或多种其它活性物质组合作为长效β模拟剂用于治疗呼吸性疾病的活性。

发明背景

β模拟剂(β-肾上腺素能物质)在现有技术中是已知的。例如，关于这方面，可参考US 4,460,581的公开内容，其提出以β模拟剂治疗多种疾病。

为了以药物治疗疾病，通常需要制备具有更长活性持续时间的药物。一般，这确保有此需要的体内的活性物质的浓度使得治疗效果保持更长的时间，不需要再频繁给予药物。此外，给予活性物质的间隔时间拉长可以提高患者生活质量。

尤其需要制备可一天给药一次(单剂量)的药物组合物。一天给药一次使用药物的优点在于使患者相当快地习惯在一天的某段时间规律服药。

R-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮为长效β模拟剂，且具有以下式1化学结构，

当作为治疗呼吸性疾病的药物时，优选通过吸入给药。装入适宜胶囊(吸入器)的合适的可吸入粉末可利用相应的粉末吸入器给药。或者，可利用适宜的可吸入气雾剂给药。亦包括粉末化的可吸入气雾剂，其包含例如作为推进气体的HFA134a、HFA227或其混合物。

适于通过吸入给药药物活性物质的上述组合物的正确制备方法基于与活性物质本身性质相关的多种参数。不限制于此，这些参数的实例有初始物质在各种不同环境条件下的稳定性、在药物制剂制备期间的稳定性与在最终药物组合物中的稳定性。用于制备上述药物组合物的药物活性物质应尽可能纯，且必需确保其在各种环境条件下长期储存的稳定性。绝对必须防止使用其中除了活性物质外还包含(例如)其分解产物的药物组合物。在此情况下，胶囊中活性物质含量可能低于指定量。

湿气的吸收会因吸收水分增加重量而降低药物活性物质含量。容易吸收湿气的药物组合物必须在储存期间加以保护防止潮湿，例如添加适宜的干燥剂或将药物储存于防潮的环境中。此外，如果药物暴露于未以任何方式保护防止潮气影响的环境中，在制备期间吸收的湿气会降低药物活性物质含量。

药物在制剂中的均匀分布亦为关键因素，尤其当给予低剂量药物时。为确保均匀分布，活性物质的粒度可(例如通过研磨)降至适宜的程度。吸入给药的活性物质(例如，以粉末形式)的另一重要方面是因为仅一定大小的颗粒可以吸入肺中。这些与肺结合的颗粒(可吸入部分)的粒度为2至5μm。为得到相应粒度的活性物质，需要再次研磨处理(称为微粉化)。

由于必须尽可能避免研磨(或微粉化)所致药物活性物质分解的副作用，因此尽管制备期间需要严格条件，活性物质在研磨期间仍绝对必须高度稳定。只有活性物质在研磨期间足够稳定，才可能以可重现的方式制备总是包含规定量的活性物质的均质药物制剂。制备所需药物制剂的研磨方法中可能产生的另一问题为该方法引起的能量输入及晶体表面上的压力。这可能在某些环境下导致多晶型变化、无定形构型变化或晶格变化。由于药物制剂的药物质量要求活性物质应一直具有相同的晶型，因此结晶活性物质的稳定性与性质亦应严格遵守该观点的要求。

药物组合物中药物活性物质的稳定性对于决定具体药物的储存期亦是重要的；储存期为在无任何风险下可给药药物期间的时间长短。因此，在不同储存条件下，上述药物组合物中药物的高度稳定性对患者与制备商为另一益处。

除上述条件，应当了解可改善其物理与化学稳定性的药物组合物的固体形态的任何变化均可比稳定性较低的相同药物产生更明显的益处。

因此本发明目的为提供化合物1的新的稳定晶型，其满足如上述对药物活性物质的严格要求。

发明详述

现已发现上述目的可通过通式1化合物实现。因此本发明涉及化合物1的结晶水合物。

化合物1的结晶水合物的特征在于熔点为112℃。该特征优选通过热分析(DSC/TG)进行。该新晶型的特征亦在于X-射线粉末图在与具有特征性X-射线衍射。

优选化合物1的结晶水合物，其特征在于其包含1至2个，尤其优选1.4至1.6个，尤其为1.5个水合分子。