[发明专利]用于治疗高血压的噻唑烷二酮类似物

说明书

优先权要求

本申请要求2007年9月14日提交的美国临时申请60/972,639的优先权，将该文献完整地引入。

本发明的技术领域

本发明提供包含选择性噻唑烷二酮类似物的药物组合物，其用于治疗和预防糖尿病、高血压、糖尿病和炎性疾病和炎性疾病。

背景技术

在过去的几十年，科学家推定PPARγ是一般可接受的胰岛素致敏噻唑烷二酮化合物的作用位点。

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是细胞核激素受体超家族的成员，其为调节基因表达的配体-活化的转录因子。PPARs涉及自身免疫性疾病和其它疾病，即糖尿病、心血管疾病和胃肠疾病，以及阿尔茨海默病。

PPARγ是脂肪细胞分化和脂类代谢的关键调节因子。PPARγ也存在于其它细胞类型中，包括成纤维细胞、肌细胞、乳腺细胞、人骨髓前体和巨噬细胞/单核细胞。此外，PPARγ已表现在粥样硬化斑块的巨噬细胞泡沫细胞中。

噻唑烷二酮，最初开发用于治疗2-型糖尿病，通常作为PPARγ配体显示高亲和力。噻唑烷二酮可通过与PPARγ的直接相互作用调节它们的治疗效果，该发现有助于建立以下概念，即PPARγ是葡萄糖和脂质体内平衡的关键调节因子。然而，涉及PPARγ的活化的化合物还引起钠重吸收和其它不良的副作用。

发明概述

通常，本发明涉及具有减少核转录因子PPARγ的结合和活化的化合物。显示PPARγ活性的化合物诱导有助于钠重吸收的基因的转录。本发明的化合物减少了核转录因子PPARγ的结合或活化，不会增加钠重吸收，因此更适用于治疗高血压、糖尿病和炎性疾病。有利地是，相比具有较高水平的PPARγ活性的化合物，具有较低的PPARγ活性的化合物显示出较少的副作用。更特别地，由于缺乏PPARγ结合和活化活性，这些化合物特别用于治疗高血压、糖尿病和炎性疾病，作为单一药物和以与其它类型的抗高血压剂的组合。因为高血压、糖尿病和炎性疾病是糖尿病和前驱糖尿病的主要危险因素，这些化合物还用于治疗和预防糖尿病和其它炎性疾病。

在一方面，本发明提供了用于治疗高血压、糖尿病和炎性疾病的药物组合物，其包含式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R₁和R₄各自独立地选自H、卤素、脂肪族基团和烷氧基，其中该脂肪族基团和烷氧基任选被1-3个卤素取代；

R₂为卤素、羟基或任选取代的脂肪族基团，且R′₂为H，或R₂和R′₂一起形成氧代基团；

R₃为H；和

环A为苯基。

本发明另一方面提供用包含式I的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物治疗高血压、糖尿病和炎性疾病的方法。

本发明另一方面提供包含式I的化合物和至少一种利尿剂(如氢氯噻嗪)的药物组合物。其它方面提供用于治疗高血压、糖尿病和炎性疾病的药物组合物，其包含式I的化合物和一种或多种限制肾素-血管紧张素系统活性的药物，如血管紧张素转化酶抑制剂，即ACE抑制剂，例如雷米普利、卡托普利、依那普利等，和/或血管紧张素II受体阻断剂，即ARBs，例如坎地沙坦、氯沙坦、奥美沙坦等；和/或肾素抑制剂。其它方面提供用于治疗高血压、糖尿病和炎性疾病的药物组合物，其包含式I的化合物和通过其它方法限制高血压的化合物，包括β-肾上腺素能受体阻断剂和钙通道阻断剂(例如，氨氯地平)。

本发明还提供包含式I的化合物和降低脂质的药物的药物组合。式I的化合物，因为它们减少PPARγ(PPARγ-sparing)的特性和对脂质的有利作用以降低甘油三酯和升高HDL胆固醇，所以特别适用于与一种或多种他汀类药物组合，该他汀类药物即HMG-CoA还原酶抑制剂，例如，阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、辛伐他汀、罗舒伐他汀、普伐他汀，或它们任何药学上可接受的组合。

在另一方面，本发明涉及胰岛素敏化剂，其可减少核转录因子PPARγ的结合和活化，因此产生减少的钠重吸收和较少的剂量限制性副作用。因此，式I的化合物实质上更有效地治疗和预防糖尿病和其它代谢炎症介导的疾病，包括与代谢综合征(包括血脂障碍和向心性肥胖)相关的胰岛素抵抗的所有方面。式I的化合物还用于治疗其它炎性疾病如类风湿性关节炎、狼疮、重症肌无力、脉管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、和炎性肠病，以及神经变性疾病如阿尔茨海默疾病、帕金森疾病、多发性硬化、急性过敏反应、移植排斥、向心性肥胖、血脂障碍、前驱糖尿病和糖尿病。