[发明专利]用于药物用途的新型neurturin缀合物

说明书

技术领域

本发明涉及修饰人neurturin以提高其血清半衰期和药物代谢动力学特征。尤其，本发明涉及新型neurturin缀合物，其包含共价连接至多元醇部分，优选聚乙二醇的neurturin或其生物活性片段。本发明还涉及具有提高的生物利用度的药物组合物，其包含作为活性剂的新型neurturin缀合物以用于糖尿病和神经退行性疾病的治疗、处理、预防和/或诊断。

背景技术

胰腺β细胞分泌胰岛素以应答升高的血糖水平。与其他激素相比，胰岛素在能量代谢的调控中起关键作用。胰岛素导致了糖原和甘油三酯的贮存及蛋白质的合成。胰岛素刺激葡萄糖进入到肌肉和脂肪细胞。在患有I型糖尿病或LADA(成年阴性自身免疫性糖尿病(latentautoimmue diabetes in adults)，Pozzilli & Di Mario，2001，DiabetesCare.8：1460-1467)的患者中，由于自身免疫攻击，β-细胞被破坏。由剩余的胰岛细胞产生的胰岛素量太少导致了血糖水平的升高(高血糖症)。在II型糖尿病患者中肝脏和肌肉细胞失去了应答正常的血液胰岛素水平的能力(胰岛素抵抗)。高血糖水平(也和高血脂水平)依次导致了β-细胞功能的损伤和β-细胞死亡的增加。有趣的是，在II型糖尿病患者中β-细胞再生过程(如新生和复制)似乎没有弥补β-细胞量的损失，从而导致总β-细胞量随着时间减少。最终，在II型糖尿病患者中外源胰岛素的应用为必需的以用于血糖水平的充分控制。

在I型糖尿病患者中，当β-细胞被自身免疫攻击破坏时，已设计了调节免疫系统的治疗并能停止或显著降低胰岛的破坏(Raz et al.，2001，Lancet 358：1749-1753；Chatenoud et al.，2003，Nat RevImmunol.3：123-132；Homann et al.，Immunity.2002，3：403-415)。然而，由于人β细胞再生相对缓慢，如果所述治疗与可刺激β细胞再生的治疗相结合，可更成功进行所述治疗。

因为现今的普通抗糖尿病药物无法足够好的控制血糖水平以完全预防高血糖水平和低血糖水平的发生，糖尿病成为非常致残的疾病。血糖水平的频繁升高是有毒性的且可导致长期并发症，例如肾病、视网膜病变、神经病变及外周血管疾病。β细胞的大量损失也导致了由胰腺α细胞分泌的胰高血糖素的下调，其有助于危险的低血糖发病期的风险增加。还有大量的相关病情，如肥胖、高血压、心脏病和高血脂，因此糖尿病患者处于很大的危险中。

除了患者的生活质量受到损害，糖尿病的治疗和长期并发症导致了呈不断上升趋势的医疗保健系统的巨大财政负担。因此，在本领域中对于I型糖尿病和LADA的治疗，并且对于晚期II型糖尿病的治疗有鉴定诱导胰腺胰岛素产生β-细胞再生的因子的强烈需要。一旦胰腺功能受损，所述因子可恢复正常的胰腺内分泌功能或甚至可预防I型糖尿病、LADA或II型糖尿病的出现或进展。

Neurturin为在胚胎胰腺中表达的分泌蛋白。已显示重组的Neurturin可刺激小鼠胚胎干细胞分化成胰岛素产生细胞。此外，胰腺neurturin水平升高的转基因小鼠具有实质性增加的胰腺β-细胞量。基于这些发现，已提出将neurturin用于糖尿病之类的胰腺疾病的治疗(见例如WO 03/99318和WO 2005/051415，其公开内容以引用的形式并入本文)。

Neurturin为由胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)、Neurturin、Artemin和Persephin组成的GDNF配体家族(GFL)的一员。成熟的neurturin为102个氨基酸单体组成的大小为23.6kDa的同型二聚体。每个单体含有3个链内二硫键以形成一个胱氨酸结。另外一个二硫键连接所述单体。