[发明专利]去四甲基赖百当烷衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成领域，更具体地，其涉及通式(I)化合物的制备方法， 

其中虚线所在键是单键且n是1，或虚线所在键是双键且n是0，而且其中相对构型如所示，形态为其非对映异构体或对映异构体中的任一种或它们的混合物。本发明还涉及一些中间体。 

背景技术

通式(I)的化合物是非常公知的加香成分，它们中的一些特别相关。因此，总是需要生产它们的别种合成法。 

据我们所知，已报道的合成法一般通过酸的环化作用进行，例如参见WO04/013069。 

但是，该过程需要将随后的内酯还原成二醇，然后再进行二醇的环化步骤，这是很难操控的。 

现有技术报道的另一方法通过类似于我们化合物(IV)的不饱和醇的质子促进环化作用进行，参见WO06/10287或A.De Groot等的Tetrahedron，1994，50，10095。但是，这些过程需要不饱和醇的非常长和缓慢的(工业上不可行的)制备，或酯的制备以及将它随后还原成醇，如上所示。该方法意味着重化学和较差的原子经济性。 

据我们所知，这是第一次报道有效的、简短的、原子经济的用炔丙基醇(II)制备化合物(I)，由市场购得的原材料仅三个步骤即可达到(C.Fehr等的Angew.Chem.Int.Ed.，2006，6904)。现有技术报道的使用炔丙基醇的在先尝试已失败了(例如参见C.Fehr等的Org.Lett.，2006，1840)。 

发明内容

现在我们已经发现了可以通过包含炔丙基重排作用和环化步骤的新的别种方法用有利的方式生产如下定义的通式(I)的化合物，例如(3aRS，9aRS，9bRS)-3a，6，6，9a-四甲基-1，2，3a，4，6，7，8，9，9a，9b-十氢萘并[2，1-b]呋喃或(3aRS，9aRS，9bRS)-3a，6，6，9a-四甲基-1，2，3a，4，6，7，8，9，9a，9b-十氢萘并[2，1-b]呋喃。 

因此，本发明的第一目的是一种通式(I)呋喃的制备方法， 

其中虚线所在键是单键且n是1，或者虚线所在键是双键且n是0，形态为外消旋或旋光非对映异构体，其中位置9a、9b及3a的取代基是顺式相对构型，位置5a的氢原子和氧原子相对于位置9a的甲基是反式构型； 

所述方法包括以下步骤： 

A)通式(II)炔丙基醇的重排作用以获得通式(III)的醛， 

其中虚线和n具有如化合物(I)表示的相同含义，形态为外消旋或旋光化合物，其中，如果n是1，位置9a的甲基和位置5a的氢原子是相对反式构型； 

其中虚线和n具有如化合物(I)表示的相同含义，形态为外消旋或旋光化合物，其中，如果n是1，位置9a的甲基和位置5a的氢原子是相对反式构型； 

B)将由步骤A)得到的通式(III)的醛还原成通式(IV)的相应醇， 

其中虚线和n具有如化合物(I)表示的相同含义，如果n是1，则形态为外消旋或旋光非对映异构体，其中，位置9a的甲基和位置5a的氢原子是相对反式构型； 

C)将由步骤B)得到的化合物(IV)环化成如上定义的通式(I)的相应呋喃。 

为清楚起见，可以理解的是，说法“形态为外消旋或旋光非对映异构体/化合物”的意图是所述通式(I)-(IV)的非对映异构体或化合物的对映体过量(e.e.)为0～100％范围。例如特定化合物(I)可以是通式(A)或(B)的两个对映体的任意混合物的形态， 

其中所显示的立体化学是绝对的。 

如本领域技术人员所公知的，可以理解的是当本发明的方法用于得到旋光形态的化合物(I)时，那么用作起始原料或中间体的对应化合物(II)-(IV)需要有适当的旋光度。 

作为化合物(I)的典型实例，可以列举以下： 

-(3aR，9aR，9bR)-3a，6，6，9a-四甲基-1，2，3a，4，6，7，8，9，9a，9b-十氢萘并[2，1-b]呋喃、 

-(3aRS，9aRS，9bRS)-3a，6，6，9a-四甲基-1，2，3a，4，6，7，8，9，9a，9b-十氢萘并[2，1-b]呋喃、