[发明专利]可用于抑制1型11β-羟基类固醇脱氢酶的取代的氮杂环庚三烯-和二氮杂环庚三烯-磺酰胺

说明书

相关申请

本申请要求2007年8月15日提交的临时申请USSN60/955,974的权益，该临时申请通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及可用于抑制I型11β-羟基类固醇脱氢酶的取代的氮杂环庚三烯-和二氮杂环庚三烯-磺酰胺化合物、含有该化合物的药物组合物，以及使用这种化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与I型11β-羟基类固醇脱氢酶的表达相关的病况的方法。

背景技术

糖皮质激素是调节包括脂肪代谢、功能和分布的多种代谢和内稳态过程的类固醇激素。糖皮质激素还对发育、神经生物学、炎症、血压、代谢和程序性细胞死亡具有深刻和多样的影响。

糖皮质激素的作用依赖于以下因素：1)糖皮质激素的循环水平；2)循环中的糖皮质激素的蛋白质结合；3)靶组织内部的细胞内受体浓度；以及4)统称为11-β-羟基类固醇脱氢酶(11-β-HSD)的糖皮质激素活化和糖皮质激素钝化酶的组织特异性前受体(pre-receptor)代谢。已克隆并表征了两种不同的11-β-HSD同工酶。这两种被称为I型11-β-HSD和II型11-β-HSD的同工酶分别催化不同的糖皮质激素活性形式和非活性形式的相互转换。例如，人体中主要的内源性产生的糖皮质激素为皮质醇。I型11-β-HSD和II型11-β-HSD催化激素活性的皮质醇和非活性的皮质酮的相互转化。I型11-β-HSD广泛分布于人体组织中，并且已在肺、睾丸、中枢神经系统中检测到其表达，在肝脏和脂肪组织中最丰富。相反地，II型11-β-HSD的表达主要发现于肾脏、胎盘、结肠和唾液腺组织中。

I型11-β-HSD的上调能导致升高的细胞糖皮质激素水平和增强的糖皮质激素活性。这依次可以导致增加的肝葡萄糖生成、脂肪细胞分化和胰岛素抵抗。在II型糖尿病中，胰岛素抵抗是高血糖症发展中的重要致病因素。在1型和2型糖尿病中，持续的或不受控制的高血糖症均与大血管和/或微血管并发症的增加的发病率相关，所述并发症包括动脉粥样硬化、冠心病、外周血管疾病、中风、肾病、神经病和视网膜疾病。甚至在不存在严重的高血糖症的情况下，胰岛素抵抗也是代谢综合征的成分，其以升高的血压、高空腹血糖水平、腹部肥胖、增加的甘油三酯水平和/或减少的HDL胆固醇为特征。此外，已知糖皮质激素可抑制葡萄糖刺激的从胰腺β细胞分泌胰岛素。因此，I型11-β-HSD的抑制预期有益于代谢综合征、肥胖、肥胖相关紊乱、高血压、动脉硬化、脂质紊乱、II型糖尿病、胰岛素抵抗、胰腺炎和相关病况的处理。

轻度认知损伤是衰老的通常特征，其可最终与痴呆的进展有关。在某些大脑亚区长期接触过量的糖皮质激素被认为对认知功能的下降有作用。I型11β-HSD的抑制预期将减少在大脑中对糖皮质激素的接触，并且防止对神经元功能的有害的糖皮质激素影响，所述影响包括认知损伤、痴呆和/或抑郁、特别是与阿尔茨海默病相关的影响。

糖皮质激素还对皮质类固醇诱导的青光眼有作用。这种特殊的病理学是以眼内压力的显著增加为特征的，这一问题不解决可以导致部分视野损失并最终失明。I型11β-HSD的抑制预期将减少局部糖皮质激素浓度并且因此减少眼内压力，对青光眼和其他视觉紊乱的处理产生有益影响。

最后，糖皮质激素可以对骨骼组织产生不利影响。持续接触过量的糖皮质激素可以产生骨质疏松症和增加的骨折风险。I型11β-HSD的抑制可在成骨细胞和破骨细胞中减少局部糖皮质激素浓度，对包括骨质疏松症的骨疾病的处理产生有益影响。

鉴于前文，明确并且持续需要靶向I型11β-HSD的新化合物。

发明简述

在其许多实施方式中，本发明提供了一类新的作为I型11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的杂环化合物、包含所述化合物的药物组合物，以及使用此类化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与I型11β-羟基类固醇脱氢酶的表达相关的病况的方法。

一方面，本发明公开了一种化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有式I所示的一般结构：

其中：

Z表示C、CH、CXR²或N；

X表示O或S；

R¹表示H、烷基、酰基、烷氧基羰基、环烷基、芳基或杂环基；