[发明专利]对映选择性制备普瑞巴林的方法无效

专利信息
申请号: 200880107269.2 申请日: 2008-07-17
公开(公告)号: CN101848905A 公开(公告)日: 2010-09-29
发明(设计)人: 罗莎·M·奥图尼奥;桑德拉·伊斯昆亚度;海尔姆特·海因里希·布希曼;安东尼·托伦斯·乔夫;莫尼卡·加西亚·洛佩斯 申请(专利权)人: 埃斯特维博士实验室股份有限公司
主分类号: C07D317/20 分类号: C07D317/20;C07C229/14;C07D491/056;C07D207/273;C07C229/08;C07D207/27;C07D207/267;C07C227/16;C07C227/18
代理公司: 北京高默克知识产权代理有限公司 11263 代理人: 王业晖
地址: 西班牙*** 国省代码: 西班牙;ES
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摘要:
搜索关键词: 选择性 制备 巴林 方法
【说明书】:

发明领域

本发明涉及对映选择性制备(S)-普瑞巴林(pregabalin)或其盐,尤其是药学上可接受的盐的方法。在方法开始时使用D-甘露糖醇二缩丙酮(D-mannitol bisacetonide)引入手性,以获得起始化合物(S)-4-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)吡咯烷-2-酮,任选地被胺保护性基团保护,并在该方法过程中得到保持。本发明还涉及该方法中包括的新手性中间体。

发明背景

(S)-普瑞巴林,也叫作(S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸,作为用于治疗癫痫、疼痛、焦虑和社交恐惧症的加巴喷丁(Gabapentin),的追随化合物被开发。(S)-普瑞巴林和加巴喷丁都是4-氨基丁酸(GABA)的类似物,4-氨基丁酸是被认为在中枢神经系统(CNS)中起到主要抑制作用的神经递质。(S)-普瑞巴林于2004年12月31日在美国已被批准用于治疗与糖尿病和带状疱疹有关的神经疼痛。

发现(S)-普瑞巴林激活GAD(L-谷氨酸脱羧酶),其对于癫痫发作(on-seizure)具有剂量依赖性的保护作用,并存在于CNS-活性化合物中。(S)-普瑞巴林已被发现可用于抗惊剂治疗中,这是因为其激活促进GABA产生的GAD,GABA是大脑主要抑制性神经递质之一,其以大脑突触(synapses)的30%释放。(S)-普瑞巴林具有止痛、抗惊厥和抗焦虑(anxiolitic)活性。

普瑞巴林的医药活性主要归因于S-对映体,因此,已开发几种方法来制备基本上不含R-对映体的普瑞巴林的S对映体。

典型地,合成外消旋混合物,然后接着拆分为其R-和S-对映体。现有技术中已知不同的方法,如“丙二酸盐”合成(例如参见US 5,840,956)或“霍夫曼重排”合成(例如参见US 5,616,793),其中,采用拆分消旋体的传统方法来获得(S)-普瑞巴林。这包括用手性试剂制备盐,以分离和纯化想要的(S)-普瑞巴林。这包括重要的处理和与拆分试剂相关的额外成本。拆分试剂部分再循环是可行的,但需要额外的处理和成本。而且不想要的(R)-普瑞巴林不能有效再循环,作为废物被废弃。因此普瑞巴林最大产率为50%,因为只有一半消旋体有用。这降低了所述方法的有效产量,这也是生产成本和能力的组成部分。

Serfass,L.等人(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8(1998)2599-2602)公开了通过克莱森重排或魏悌希反应从普通二烯前体获得顺式和反式3-取代的乙烯基-γ-氨基丁酸类似物的立体特异性合成。外消旋普瑞巴林是在包括以下的两步工艺中由前体9i制得:(参见流程图2,第2601页)(i)Pd/C上的氢化步骤和(ii)用HCl 6N的酸水解。

Domingos,J.L.O.等人(Tetrahedron:Asymmetry 15(2004)2313-2314)公开了手性吡咯烷-2-酮的制备,其在γ-氨基酸如(R)-氯苯氨丁酸的制备中是重要中间体。

或者通过包括手性助剂或手性催化剂的不同路线来合成(S)-普瑞巴林。

制备普瑞巴林的一种方法包括在TMSCN(三甲基甲硅烷基氰化物)共轭加成为相应的前体α,β-不饱和酰亚胺中使用手性铝萨伦(salen)催化剂(Highlyenantioselective,catalytic conjugate addition of cyanide to α,β-unsaturated imides”Jacobsen等人,J.Am.Chem.Soc.2003,125,4442-43)。虽然该路线提供高的对映体纯度,但其对大规模合成显示出实际限制,因为它们利用高成本的试剂如手性铝萨伦(salen)催化剂以及相对昂贵的氰化物源TMSCN。

提供普瑞巴林的另一方法(“Diastereoselective Conjugate Addition of Cyanide toα,β-unsaturated oxazolidinones:Enantioslective Synthesis of ent-Pregabalin andBaclofen”;Armstrong A.等人,Synlett,2006年第10期,第1589-1591页)包括:下式(3d)的手性化合物在作为催化剂的异丙醇钐(III)的存在下进行氢氰化:

产生式(4d)的主要非对映体:

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