[发明专利]可用作SGLT抑制剂的化合物的制备方法

说明书

相关专利申请的交叉引用

本申请要求提交于2007年9月10日的美国临时申请60/971,067； 和提交于2008年1月3日的美国临时申请61/018,822的优先权，将这 些专利的完整内容以引用方式并于本文中。

技术领域

本发明涉及用于制备对位于肠或肾内的钠依赖性葡萄糖转运蛋白 (SGLT)具有抑制活性的化合物的新方法。

发明背景

饮食疗法和运动疗法在糖尿病治疗中是必需的。当这些疗法不能 有效控制患者的病症时，需另外使用胰岛素或口服抗糖尿病剂来治疗 糖尿病。目前，已用作抗糖尿病剂的有：双胍类化合物、磺酰脲类化 合物、胰岛素抵抗改善剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂。然而，这些抗糖尿 病剂具有各种副作用。例如，双胍类化合物会引起乳酸酸中毒，磺酰 脲类化合物会引起显著的低血糖症，胰岛素抵抗改善剂会引起水肿和 心脏衰竭，而α-葡萄糖苷酶抑制剂则会引起腹胀和腹泻。在这些情况 下，需要研发出用于治疗糖尿病且不具有这些副作用的新药。

近来，已报导高血糖症与糖尿病的发病和进行性损伤有关，即葡 萄糖毒性理论。也就是说，慢性高血糖症可导致胰岛素分泌减少并进 一步降低胰岛素敏感性，结果导致血糖浓度增加以致糖尿病自身恶化 [参见Diabetologia，第28卷，第119页(1985)；Diabetes Care，第13 卷，第610页(1990)等]。因此，通过治疗高血糖症，可阻断上述自身 恶化循环从而使得预防或治疗糖尿病成为可能。

作为治疗高血糖症的方法之一，考虑使过量的葡萄糖能直接排泄 进尿液中而使得血糖浓度正常化。例如，通过抑制位于肾脏近端肾曲 小管的钠依赖性葡萄糖转运蛋白可抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，藉此 促进葡萄糖排泄进尿液而使得血糖水平降低。事实上，已证实给糖尿 病动物模型连续皮下施用具有SGLT抑制活性的根皮苷，可使高血糖正 常化并使其血糖水平在较长时间内维持正常，从而改善胰岛素分泌和 胰岛素抵抗[参见Journal of Clinical Investigation，第79卷，第1510页 (1987)；同前，第80卷，第1037页(1987)；同前，第87卷，第561(1991) 页等]。

此外，通过长期用SGLT抑制剂处理糖尿病动物模型，动物的胰岛 素分泌反应和胰岛素敏感性得到改善，且不会对肾脏造成任何不良影 响或血电解质水平失衡，因此，可以预防糖尿病性肾病变和糖尿病性 神经病变的发病和发展[参见Journal of Medicinal Chemistry，第42卷， 第5311页(1999)；British Journal of Pharmacology，第132卷，第578 页(2001)，Ueta，Ishihara，Matsumoto，Oku，Nawano，Fujita，Saito， Arakawa，Life Sci.，已付印(2005)等]。

由上文所述可知，可预期SGLT抑制剂是通过降低糖尿病患者的血 糖水平来改善胰岛素分泌和胰岛素抵抗，并进一步预防糖尿病和糖尿 病并发症的发病与发展。

发明内容

本发明涉及用于制备式(I)化合物，或其可药用盐，或其前药的方 法，

其中环A和环B是如下中的一者：

(1)环A为任选取代的不饱和单环杂环，且环B为任选取代的不 饱和单环杂环、任选取代的不饱和稠合杂双环或任选取代的 苯环；或

(2)环A为任选取代的苯环，且环B为任选取代的不饱和单环杂 环，或任选取代的不饱和稠合杂双环，其中Y连接至稠合杂 双环的杂环；或

(3)环A为任选取代的不饱和稠合杂双环，其中糖部分X-(糖) 和-Y-(环B)部分均位于稠合杂双环的相同杂环上，且环B 为任选取代的不饱和单环杂环、任选取代的不饱和稠合杂双 环，或任选取代的苯环；

X为碳原子；

Y为-(CH₂)_n-；其中n为1或2；

前提条件是，在环A中，X为不饱和键的部分；

所述方法包括：

使式(V)化合物与式(VI-S)化合物在存在烷基锂的情况下，在有机 溶剂中于约0℃至约-78℃范围内的温度下反应；以产生相应的式(VII) 化合物；