[发明专利]合成1,2-取代的3,4-二氧代-1-环丁烯化合物的方法和中间体

说明书

该申请基于并要求享有各自于2007年7月3日提交的美国临时专利申请第60/958,317号、第60/958313号和第60/958311号的优先权，其各自在此全部引作参考。 

发明领域

本申请公开了用于制备1，2-取代的3，4-二氧代-1-环丁烯化合物的新型方法以及可用于其合成的中间体，所述化合物具有例如治疗CXC趋化因子介导的疾病的效用。 

发明背景 

本申请的此部分或任何部分中的任何出版物、专利或专利申请的确定并非承认这样的出版物是本发明的现有技术。 

1，2-取代的3，4-二氧代-1-环丁烯化合物，例如2-羟基-N，N-二甲基-3-[[2-[[1(R)-(5-甲基-2-呋喃基)丙基]氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]氨基]苯甲酰胺(式I的化合物)的制备： 

式I 

参见于2006年11月7日授权的美国专利第7,123,445号(’445专利)和于2006年7月4日授权的美国专利第7,071,342号(’342专利)，其各自的公开内容在此全部引作参考。对于制备式I化合物的实例参见’455专利的第491-492栏、第196-197栏和第251-256栏，以及参见’342专利的例如第22-24栏。 

制备1，2-取代的3，4-二氧代-1-环丁烯化合物的另一个实例，即 制备2-羟基-N，N-二甲基-3-[[2-[[1(R)-(5-甲基-4-(1-甲基乙基)-2-呋喃基)丙基]氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]氨基]-苯甲酰胺(式II的化合物)， 

式II 

参见于2006年7月7日提交的美国临时专利申请60/819,541(’541申请)，其公开内容在此全部引作参考。制备式II化合物的实例可参见’541申请的实施例2。式I和式II化合物的前述制备方案在此全部引作参考。 

用于制备1，2-取代的3，4-二氧代-1-环丁烯化合物的合成方法参见’342专利，通常遵循方案I(其例述了式I的化合物2-羟基-N，N-二甲基-3-[[2-[[1(R)-(5-甲基-2-呋喃基)丙基]氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]氨基]苯甲酰胺的制备)。 

方案I 

方案I所示用于制备式I的化合物的方法通过首先从方酸二烷基酯制备中间体化合物2C来进行，方酸二烷基酯是一种很强的皮肤致敏物和刺激物，很难处理。此外，在前述出版物中所述的在方案I的第二步中偶联化合物2C与2Da的条件下，会产生不当水平的与终产物掺混的杂质。 

此外，方案I所示用于制备式I化合物的方法需要在第一步中 使方酸酯化合物2A1与不稳定的中间体化合物IV(i)3-氨基-2-羟基-苯甲酰胺化合物反应。化合物IV(i)的稳定性使其难以处理、储存和运输。因此，这使得以下方法不可实现：在所述方法中式2C化合物的制备与式IV(i)化合物的制备相隔较远；或者式2C化合物的制备过程不与IV(i)化合物的制备同时进行。此外，使用市售的方酸二烷基酯得到的式2C产物具有相对大量的杂质，因而需要在用于合成式Ia化合物前纯化产物的步骤。 

此外，如方案I的步骤II所示，所示的式I化合物通过将式2Da的氨基呋喃中间体与中间体化合物2C偶联制得。中间体化合物2Da的制备参见美国专利第7,071,342号(’342专利)的第35栏，第1-39行，第20行。’342专利描述了从市售的式III化合物开始制备式2DA化合物的六步法。在进行所述方法的过程中，需要更换溶剂数次，这导致各步骤中分离的产量减小。 

式III 

发明目标和发明概述 

考虑到以上所述内容，需要的是以下用于制备中间体2C和式2Da的氨基呋喃盐中间体的合成方法：所述方法具有更少步骤并且可用更容易处理和得到的原料来进行。还需要的是可在“一锅反应(one pot reactoin)”中得到中间体2C和2Da的反应方案。