[发明专利]合成1,2-取代的3,4-二氧代-1-环丁烯化合物的方法和中间体

权利要求书

1.一种用于制备式A化合物的方法，

式A

所述方法包括：

a)通过将(R³-O-)₃-CH与方酸反应原位形成式A1的方酸二烷基酯，

式A1

式A1中R³选自至多10个碳原子的直链、支链和环状烷基；

b)将式B的氨基-羟基-苯甲酰胺化合物

式B

式B中[阴离子^-]是一价阴离子部分，

与步骤“a”的方酸二烷基酯反应形成式C化合物，

式C

式C中R³定义如上；

(c)将步骤“b”中形成的化合物2C与原位形成的式D1的游离碱氨基呋喃化合物反应以提供式A化合物，

式D1

式D1中R²为H或含有1-约10个碳原子取代基，所述取代基选自直链、支链或环状烷基部分和取代的直链、支链和环状烷基部分；和

(d)任选通过以下步骤沉淀式A化合物；

(i)蒸馏浓缩步骤“c”中形成的反应混合物随后加入等份的醇的连续循环；

(ii)将等份的步骤“d(i)”中所用的醇和乙酸加入步骤“i”中形成的浓缩物中；

(iii)加热步骤“ii”中形成的溶液；

(iv)将等份的水和晶种加入步骤“iii”的热溶液中；

(v)循环步骤“iv”中制备的接入晶种的溶液的温度，直至形成具有所需大小的式A化合物的晶体；和

(vi)任选从步骤“v”中制得的混合物中分离出晶体。

2.权利要求1的方法，其中R²为H或异丙基；加入三乙胺以进行步骤“b”；并且当进行任选的步骤“d”时，步骤“d(i)”中所用的醇为异丙醇或正丙醇。

3.权利要求2的方法，其中步骤“a”中形成的方酸二烷基酯中的“R³-”为H₃C-或H₃C-(H₂)C-，并且所述方酸二烷基酯通过在式R³OH的醇中将式Q的方酸

式Q

与式(R³O)₃-CH的原甲酸三烷基酯反应形成，其中当方酸二烷基酯为方酸二甲酯时，醇和原甲酸三烷基酯两者中的“R³-”为[H₃C-]；而当方酸二烷基酯为方酸二乙酯时，醇和原甲酸三烷基酯两者中的“R³-”为[H₃C-(H₂)C-]。

4.权利要求3的方法，其中所述反应在三氟乙酸存在下进行。

5.权利要求4的方法，其中在形成式C化合物后，所述方法包括以下另外的步骤：通过用乙酸加热反应混合物分离出式C化合物；冷却所述反应混合物使式C化合物沉淀；以及通过过滤收集沉淀物。

6.权利要求1-5中任一项的方法，其中将式B化合物与方酸二烷基酯反应的步骤“b”在约-5℃-约+5℃的温度下进行，并且在部分反应期中将三乙胺加入反应混合物中来进行。

7.权利要求6的方法，其中“R³-”是[-CH₃]；在步骤“a”中原位制备方酸二甲酯是在回流甲醇下进行；并且步骤“a”所提供的反应混合物在与式B化合物反应之前经过浓缩。

8.权利要求6的方法，其中在步骤“b”中，向含有式C化合物的反应混合物中接入固体形式的式C化合物，以从所述反应混合物中沉淀该化合物。

9.权利要求8的方法，其中对步骤“b”中制得的反应混合物进行如下处理：用乙酸加热所述反应混合物，随后冷却反应混合物以沉淀式C固体化合物。

10.权利要求1-9中任一项的方法，其中任选的步骤“d”通过如下步骤进行：加入等份的正丙醇；通过蒸馏浓缩反应混合物；加入第二等份的正丙醇；通过蒸馏第二次浓缩反应混合物；加入第三等份的正丙醇和乙酸；过滤反应混合物；加入另外的正丙醇并加热混合物；随后加入水；向混合物中接入式I化合物的晶体以及冷却混合物。