[发明专利]N4-[(2,2-二氟-4H-苯并[1,4]*嗪-3-酮)-6-基]-5-氟-N2-[3-(甲基氨基羰基亚甲基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺的1-羟基-2-萘甲酸盐

说明书

【技术领域】

本发明涉及N4-[(2，2-二氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮)-6-基]-5-氟-N2-[3-(甲基氨基羰基亚甲基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺的1-羟基-2-萘甲酸盐，且涉及包含其的药物组合物且涉及制造该化合物的方法。本发明另外涉及该盐及其组合物用于治疗各种病况，尤其用于治疗炎性病况(诸如气喘)的用途。

【背景技术】

具有以下结构式(I)的化合物N4-[(2，2-二氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮)-6-基]-5-氟-N2-[3-(甲基氨基羰基亚甲基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺

(I)

作为第440页的实施例7.3.907公开于WO-A-03/063794中。也称作2-{3-[4-(2，2-二氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基氨基)5-氟-嘧啶-2-基氨基]苯氧基}N-甲基-乙酰胺的化合物为公开作为Syk激酶抑制剂的化合物属中之一，且因此适用于治疗诸如慢性阻塞性肺病(COPD)的炎性病况。注意可将化合物以其游离形式或水合物、溶剂合物、N-氧化物或药学上可接受的盐形式调配于药物组合物中(第70-71页)。特别提及包含化合物中之一者及合适粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的适用于吸入的药物组合物(第72页)。

若化合物是以药物形式产生，则重要的是提供可以大规模可靠地制备及纯化，稳定且不在储存中降解的那个化合物形式(通常称为原料药)为的。那样的特征通常见于为结晶且具有高熔点的原料药中；高熔点结晶固体倾向于易于通过重结晶纯化且在储存时稳定。此外，原料药必须适合于以根据所意图的给药途径所选择的剂型调配。对于调配为适用于吸入的干粉而言，为获得优良的流动特征，非吸湿性特别重要。另外必须遵循的要求的是与诸如乳糖及淀粉的常规赋形剂的兼容性。此外，原料药通常需要加工来达到适用于吸入的粒度，且任何结晶形式必须在该加工期间稳定以便使最终产物的特性可预测和可靠。简言之，化合物是否适用于以药物形式商业化取决于发现具有根据所意图的给药途径确定的独特特性组合的化合物形式。

公开于WO-A-03/063794中的游离形式N4-[(2，2-二氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮)-6-基]-5-氟-N2-[3-(甲基氨基羰基亚甲基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺不适合于以药物形式商业化，因为其主要为非晶形，或以无序结晶形式存在，且易于水合及溶剂化。因此，需要提供具有所需特征的新形式N4-[(2，2-二氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮)-6-基]-5-氟-N2-[3-(甲基氨基羰基亚甲基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺。盐形式为一种可能的探查途径，但盐特性难以预测且更糟的是化合物不与许多常见药学上可接受的酸形成盐。确实形成的许多盐形式，诸如甲磺酸盐、反丁烯二酸盐、半反丁烯二酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、D-酒石酸盐、半硫酸盐及羟乙基磺酸盐具有一或多种不令人满意的特性，诸如不良结晶性及形成水合物及/或溶剂合物的倾向。

然而，由于广泛研究，现已可能设计具有一组独特特征的N4-[(2，2-二氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮)-6-基]-5-氟-N2-[3-(甲基氨基羰基亚甲基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺形式，使其理想地用于以干粉调配物给与。1-羟基-2-萘甲酸盐为高度结晶的，具有约233℃的熔点，基本上不吸湿且可在不引起任何结晶形式变化下通过喷射研磨微粉化。此外，其在与乳糖单水合物掺合且在热量及湿度的攻击性条件下储存时展示优良稳定性，且乳糖掺合物在与标准干粉吸入器联合使用时良好地气溶胶化。

【发明内容】

因此，本发明在第一方面中提供具有下式(II)所示结构的N4-[(2，2-二氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮)-6-基]-5-氟-N2-[3-(甲基氨基羰基亚甲基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺的1-羟基-2-萘甲酸盐。1-羟基-2-萘甲酸盐(Xinafoate)为1-羟基-2-萘甲酸盐(1-hydroxy-2-naphthoate)的常用名。应注意此分子可视质子位置而被描述为若干不同互变异构形式，其所有均为等效物。

(II)