[发明专利]用于体内施用硼酸化合物的脂质体组合物

说明书

相关专利申请的交叉引用

本申请要求2007年8月21日提交的美国临时专利申请序列No.60/957,045的优先权，藉此将该专利以引用的方式并入本文。

技术领域

本文所描述的主题涉及具有被包封的硼酸化合物的脂质体制剂。更具体而言，本主题涉及用可改善肽硼酸化合物在脂质体内的装载和滞留的组分制备的脂质体。

背景技术

脂质体(或脂质双层小泡)是由可包封水相的同心有序脂质双层构成的圆形小泡。脂质体可作为包含于水相或脂质双层中的治疗和诊断剂的递送载体。以脂质体包封形式递送药物可提供许多优势，视药物而定，包括例如降低药物毒性、改变药代动力学或提高药物溶解度。脂质体在被配制成包括亲水聚合物链的表面包衣，即所谓的或长循环脂质体时，可提供另一优势即长的血液循环寿命，这部分归因于单核吞噬细胞系统对脂质体的清除减少。通常，延长的寿命是必要的，以使脂质体从注射部位到达它们的理想靶区域或细胞。

理想的是，可制备这类脂质体以包括被包封的治疗或诊断化合物，其(i)具有高的载药效率，(ii)被包封化合物的浓度高，和(iii)处于稳定的形式，即在储存期间几乎没有化合物渗漏。

发明内容

下文描述和图解的以下方面及其实施例仅为示例性和说明性的，而不限制范围。

在一方面，本发明提供包含由具有两条酰基链(各链具有20-22个碳原子)的磷脂构成的脂质体和包封在该脂质体中的硼酸化合物的脂质体制剂。该硼酸化合物是以与葡甲胺形成络合物的形式。

在一个实施例中，磷脂为不对称磷脂。在另一个实施例中，磷脂为对称磷脂。

在一个实施例中，磷脂具有20个碳原子。

在又一个实施例中，磷脂为饱和磷脂。

在另一个实施例中，磷脂选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸和磷脂酰肌醇。

在一个优选的实施例中，磷脂为1，2-花生酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DAPC)或1，2-二山嵛酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DBPC)。

在另一个实施例中，脂质体还包括与亲水聚合物共价连接的磷脂。一种示例性的亲水聚合物为聚乙二醇。

在又一个实施例中，与亲水聚合物共价连接的磷脂为二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇。

在一个实施例中，硼酸化合物为肽硼酸化合物。在又一个实施例中，硼酸化合物为硼替佐米。

在另一个实施例中，制剂包含进一步包含被包封的乙酸的脂质体。

在另一方面，本发明提供制备含有被包封的硼酸化合物的脂质体的方法。该方法包括提供由具有两个酰基链(各链具有20-22个碳原子)的磷脂构成的脂质体，该脂质体具有包封于其中的葡甲胺；并在硼酸化合物存在的情况下在低于该磷脂相变温度的温度孵育该脂质体。孵育可有效实现摄取硼酸化合物进入脂质体中。

在一个实施例中，脂质体由选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸和磷脂酰肌醇的磷脂组成。

在另一个实施例中，孵育可有效实现摄取多于90％的硼酸化合物进入脂质体中。

在又一个方面，本发明提供了制备脂质体组合物的改进方法，该脂质体组合物由具有两条酰基链(各链具有20-22个碳原子)的磷脂和包封在脂质体中的硼酸化合物构成。所述改进包括通过在低于相变温度的温度下孵育脂质体和硼酸化合物而将硼酸化合物装载至脂质体内。

在一个实施例中，所述改进还包括在所述孵育之前形成脂质体，该脂质体包含包封于其中的葡甲胺。

在所述改进的另一个实施例中，磷脂为1，2-花生酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DAPC)，并且载药是在约25-50℃

的温度下进行。在又一个实施例中，磷脂为1，2-二山嵛酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DBPC)，并且所述载药是在约25-50℃的温度进行。

除了上述的示例性方面和实施例，通过参照附图和下文描述的试验，本发明其他方面和实施例将变得显而易见。

附图说明

图1A-1H示出了示例性的硼酸化合物的结构。

图2示出了在内部较高/外部较低的pH梯度下装载硼酸化合物至脂质体中以在脂质体内与多元醇形成硼酸酯化合物；

图3A-3C示出了多元醇山梨醇(图3A)、α-葡庚糖酸(也称作glucoheptonate或gluceptate；图3B)和葡甲胺(图3C)的结构；