[发明专利]取代的哌嗪基吡嗪和吡啶作为5-HT7受体拮抗剂

说明书

神经传递质血清素(5-羟色胺，5-HT)具有来源于至少14种不同受体 的异源群体中的丰富药理学内涵。各受体具有在整个身体中的不同、虽 然常常重叠的分布以及独特的血清素结合部位，后者导致对血清素的不 同的亲合性和对于与血清素相互作用的不同生理响应。5-HT₇受体已经 表明在体温调节、昼夜节律、学习和记忆、海马信号传导和睡眠上具有 重要的功能性作用。该5-HT₇受体还与包括偏头痛和焦虑症在内的各种 神经系统紊乱有关，并且与持续性疼痛(更具体地说炎症性疼痛和神经病 性疼痛)有关。

高亲合性5-HT₇受体拮抗剂为包括偏头痛和持续性疼痛(特别是炎 症性和神经性疼痛)在内的上述与5-HT₇受体相关的病症的治疗提供有 用的治疗途径。对于5-HT₇受体也有选择性的高亲合性5-HT₇受体拮抗 剂将提供该治疗益处，但没有出现与其它5-羟色胺受体亚类如5-HT_1A、 5-HT_1B和5-HT_1D的调节相关的不希望有的不利事件。为5-HT₇受体实现 选择性已经证明在设计5-HT₇拮抗剂时有困难。5-HT_1A受体激动剂与血 清素综合症相关。5-HT_1B和5-HT_1D受体激动剂已经证明与不利的事件 如胸痛相关。

Leopoldo，M.(2004)Serotonin(7)receptors(5-HT(7)Rs)and their ligands.Curr.Med.Chem.11，629-661，描述了获得5-HT₇受体配体的 各种现有技术方法。WO 2004/067703公开了某些化合物，如5-HT₇拮抗 剂化合物，其中的一些是2-(4-烷基-哌嗪-1-基)-3-(4-杂芳基-苯基)-吡啶化 合物。

本发明提供新型有效的5-HT₇受体拮抗剂。与其它血清素受体相 比，本发明的某些化合物对于5-HT₇受体是选择性的。

本发明提供通式I的5-HT₇受体拮抗剂化合物或其药物学上可接受 的盐：

式中：

A是-C(H)＝或-N＝，

R¹选自于任选被甲氧基或1-3个独立地选择的氟或氯取代基所取 代的苯基；任选被1到3个甲基或乙基取代的吡唑-4-基；任选被1或2 个甲基或乙基取代的咪唑基；任选被氟或氯取代的吡啶基；和噻吩基；

R²是氢或甲基；

m是0，1或2；

R³选自氢，氟，氯，羟基，甲氧基，羟甲基，氰基甲基，甲氧基 甲基，乙酰基，甲基羰基氨基，甲基羰基氨基甲基，吡唑-1-基甲基，和 三唑基甲基，前提条件是当R³是氢时，m不是0；

各R⁴独立地选自氟，氯，甲基和甲氧基；或者，两个R⁴基团与它 们所连接到的苯基一起相结合形成吲哚-4-基。

本发明还提供药物组合物，它包括通式I的化合物或它的药物学上 可接受的盐，以及药物学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。

在本发明的另一个方面中，提供通式I的一种或多种化合物，或其 药物学上可接受的盐用于治疗。这一方面包括通式I的一种或多种化合 物，或其药物学上可接受的盐用作药物。同样地，本发明的这一方面提 供通式I的一种或多种化合物或其药物学上可接受的盐用于哺乳动物 (特别是人)的偏头痛的治疗，用于哺乳动物(特别是人)的偏头痛的预防性 治疗，或用于哺乳动物(特别是人)的持续性疼痛，特别是炎症性或神经 性疼痛的治疗。

本发明的这一方面的一个实施方案提供治疗哺乳动物中的偏头痛 的方法，该方法包括对需要该治疗的哺乳动物施用有效量的通式I的化 合物或它的药物学上可接受的盐。

本发明的这一方面的另一个实施方案提供哺乳动物的偏头痛的预 防性治疗方法，该方法包括对需要该治疗的哺乳动物即容易发生偏头痛 的哺乳动物施用有效量的通式I的化合物或它的药物学上可接受的盐。