[发明专利]制备含有7α-(ξ-烷基氨基-ω-全氟烷基)烷基侧链的雌激素拮抗性11β-氟-17α-烷基雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇的方法以及α-烷基(氨基)-ω-全氟(烷基)烷烃和它们的制备方法

说明书

本发明涉及制备含有7α-(ξ-烷基氨基-ω-全氟烷基)烷基侧链的通式I的雌激素拮抗性11β-氟-17α-烷基雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇的新方法和通式II的α-烷基(氨基)-ω-全氟(烷基)烷烃、它们的制备方法以及此目的所需的中间体。

更具体地，本发明涉及制备通式I化合物的方法

其中

R^17α为可以部分或完全氟化的具有1-4个碳原子的烷基，或者是具有2-4个碳原子的炔基

R^17β为氢原子、具有1-4个碳原子的烷基或具有1-4个碳原子的烷酰基，

h为1-6的整数

R为具有1-3个碳原子的烷基，且

i为6-9的整数。

本发明进一步涉及通式II的α-烷基(氨基)-ω-全氟(烷基)烷烃

H(R)N-(CH₂)_i-C₂F₅           (II)

其中，

R为具有1-3个碳原子的烷基，且

i为6-9的整数，

以及它们的制备方法。

本发明还涉及在通式II的α-烷基(氨基)-ω-全氟(烷基)烷烃的制备中所需的中间体。这些中间体为通式VII、IX的化合物以及化合物16b、20、24、25、26、27和28。

通式I化合物为具有强抗雌激素活性的化合物。更具体地，它们是雌激素拮抗剂，其由于将天然雌激素从它们的受体上竞争性替代和/或通过使雌激素受体失去稳定性显示它们的抗雌激素活性。在后一种情况下，也称作选择性雌激素受体去稳定剂(SERDs)。有时，同样的缩写也被理解为表示术语选择性雌激素受体负调节物。在两种情况下，即在选择性雌激素拮抗剂和SERDs的情况下，结果均为抑制雌激素刺激物的传递。

而且，通式I化合物优选为完全的抗雌激素，这是为了表示这些化合物如果有任何雌激素残留作用的话，仅具有减退的(vanishing)雌激素残留作用。

WO 03/045972中第一次描述了这些通式I化合物以及它们的制备。在该案中，通式III化合物

其中

R^17α为可以部分或完全氟化的具有1-4个碳原子的烷基，或者为具有2-4个碳原子的炔基

R^17β为氢原子、具有1-4个碳原子的烷基或具有1-4个碳原子的烷酰基，

h为1-6的整数

且

Hal为卤素原子

与通式II的α-烷基(氨基)-ω-全氟(烷基)烷反应

H(R)N-(CH₂)_i-C₂F₅            (II)

其中

R为具有1-3个碳原子的烷基，且

i为6-9的整数

以获得通式I化合物。

特别地，R为甲基，i为5且Hal为溴原子、氯原子或碘原子。

通式II化合物尤其可以通过本领域技术人员公知的方法从α-羟基-ω-全氟(烷基)烷烃开始制备(参见路线1)。

路线1

在WO 99/33855A1中已描述了用于此目的作为起始化合物所需的α-羟基-ω-全氟(烷基)烷烃的可能的制备路线(参见路线2)。

路线2

上述制备α-羟基-ω-全氟(烷基)烷烃(该化合物用于制备通式II化合物)的方法(路线2)的一个缺点是需要对中间体进行色谱纯化的步骤以制备足够纯度的相应的α-羟基-ω-全氟(烷基)烷烃。

而且，由化合物4a-b与1，1，1，2，2-五氟-5-碘戊烷所制备的格式试剂的反应需要严格的控制和专家操作的过程，而且，尽管在实验室规模实施适当的控制是有可能的，但将这些反应改变到工业规模则产生巨大的技术困难。

除路线2以外，α-羟基-ω-全氟(烷基)烷烃也可以经由路线3中所示的路线从α-羟基-ω-烯类开始制备。[ⁱ]

路线3

为此目的，将全氟烷基(通常使用相应的全氟烷基碘化物)加成至α-羟基-ω-烯的末端双键上。