[发明专利]制备基于4-苯基-6-(2，2，2-三氟-1-苯基乙氧基)嘧啶的化合物的方法

说明书

本专利申请要求被并入本文作为参考的2007年8月24日提交的 美国临时专利申请No.60/957,744的优先权。

1.技术领域

本发明涉及制备基于4-苯基-6-(2，2，2-三氟-1-苯基乙氧基)嘧啶的 化合物的方法。

2.背景技术

某些基于4-苯基-6-(2，2，2-三氟-1-苯基乙氧基)嘧啶的化合物是色 氨酸羟化酶(TPH)的抑制剂，该酶催化5-羟色胺生物合成的限速步骤。 参见，2006年12月12日提交的美国专利申请11/638,677和60/874,596。 相信这些化合物可被用来治疗各种与5-羟色胺能体系有关的疾病和病 症。出处同上。因此，需要经济而有效的制备这些化合物的方法。

3.发明概述

本发明涉及制备式I化合物及其盐的方法：

其中的各种取代基参见本文的定义。当被给予至哺乳动物时，优 选的该式的化合物抑制TPH(例如，TPH1)，并且可用于治疗各种疾病 和病症。

本发明还涉及可用于合成式I化合物的中间体。

4.附图说明

图1是(R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙醇 的结晶固体形式的X射线衍射图形。使用Rigaku MiniFlex衍射计(Cu (1.54060)辐射)获得该图形。

图2是1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮的结 晶固体形式的X射线衍射图形。使用Rigaku MiniFlex衍射计(Cu (1.54060)辐射)获得该图形。

图3是1-(2-溴-5-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑的结晶固体形式的X射 线衍射图形。使用Rigaku MiniFlex衍射计(Cu(1.54060)辐射)获得该 图形。

5.发明详述

本发明基于发现了制备式I化合物的新方法和可用于该方法的中 间体。当被给予至哺乳动物时，优选的式I化合物抑制TPH，并可用 于治疗各种疾病和病症。总地，参见，2006年12月12日提交的美国 专利申请11/638,677和60/874,596。

5.1定义

除非另有说明，术语“烯基”是指具有2-20(例如2-10或2-6)个碳 原子并且包括至少一个碳-碳双键的直链、支链和/或环状的烃。代表性 的烯基基团包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1- 戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2- 丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚 烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯 基、1-癸烯基、2-癸烯基和3-癸烯基。

除非另有说明，术语“烃氧基”是指-O-烃基基团。烃氧基基团的 实例包括但不限于-OCH₃、-OCH₂CH₃、-O(CH₂)₂CH₃、-O(CH₂)₃CH₃、 -O(CH₂)₄CH₃、-O(环戊基)和-O(CH₂)₅CH₃。术语“低级烃氧基”是 指-O-(低级烃基)。

除非另有说明，术语“烃基”是指具有1-20(例如，1-10或1-4) 个碳原子的直链、支链和/或环状(“环烃基”)的烃。具有1-4个的烃基 基团称为“低级烃基”。烃基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、 丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚 基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烃 基和十二烃基。环烃基基团可以是单环的或多环的，其实例包括环丙 基、环丁基、环戊基、环己基、和金刚烃基。烃基部分的另外的实例 具有直链、支链和/或环状的部分(例如，1-乙基-4-甲基-环己基)。术语 “烃基”包括饱和烃以及烯基和炔基部分。

除非另有说明，术语“烃基芳基”或“烃基-芳基”是指结合于芳基部 分的烃基部分。