[发明专利]制备奥美沙坦酯的方法

说明书

发明领域

本发明属于有机合成领域并且涉及制备和纯化三苯甲基奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)和奥美沙坦酯的方法。

发明背景

奥美沙坦酯的通用名称是1-((2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯，如以下(1)所示。该化学物被称为血管紧张素-II受体拮抗剂并且用作抗高血压药。

示意图1

根据Yanagisawa等人的文献J.Med.Chem，1996，39，323-338，标题为Nonpeptide Angiotensin II Receptor Antagonists(非肽血管紧张素II受体拮抗剂)，奥美沙坦酯如以下示意图2所示制备。在该方法中，化学中间体在各步骤中被分离。

示意图2

在专利申请WO2007/017135中公开了两种合成奥美沙坦酯的改善的方法。

第一种方法包括以下步骤：将4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲酸乙酯(2)用4-[2-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴(3)烷基化并且将产生的产物分离，如以下示意图3所示。

示意图3

在WO2007/17135中，进行该步骤之后，将乙酯(4)水解，用4-取代的甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮衍生物(7)酯化并且随后将三苯甲基保护基脱保护，其以一锅法进行，即在该方法中不进行任何分离，如以下示意图4所示。但是，存在的一锅法包括通过萃取部分纯化中间体三苯甲基奥美沙坦酯(6)并且在最后的反应步骤之前交换溶剂。

示意图4

第二种方法提供了与将烷基化产物分离相同的烷基化反应步骤和在一锅法中可选择的合成方法。因此，一锅法包括将乙酯(4)水解，用4-取代的甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮衍生物(7)酯化并且随后将氰基进行环加成反应，形成四唑基团。但是对于该方法，没有试验支持。

希望改善已知用于制备奥美沙坦酯、特别是高纯度的奥美沙坦酯的方法的有效性。

发明概述

根据第一方面，本发明提供了制备三苯甲基奥美沙坦酯的方法，该方法包括以下步骤：

a)将4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲酸乙酯用4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴在有机溶剂中、在碱的存在下烷基化，以制备三苯甲基奥美沙坦乙酯；

b)将三苯甲基奥美沙坦乙酯在有机溶剂中、在碱的存在下水解，形成三苯甲基奥美沙坦盐；以及

c)将三苯甲基奥美沙坦盐用4-氯甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮在有机溶剂中、在碱的存在下酯化，形成三苯甲基奥美沙坦酯；

其中进行步骤a)至c)而不分离中间体产物。

根据另一方面，本发明提供了通过根据本发明第一方面的方法获得的三苯甲基奥美沙坦酯(6)。

根据另一方面，本发明提供了制备奥美沙坦酯(1)的方法，其特征在于包括根据本发明第一方面的方法并且将三苯甲基奥美沙坦酯(6)转化为奥美沙坦酯(1)。

根据进一步的方面，本发明提供了获得包含奥美沙坦酯的药物制剂的方法，其特征在于包括本发明前述方面的方法并且进一步包括压片。

因此，本方面包括“一锅法”，其中不将中间体分离并且优选不除去或交换任何物质。在优选的实施方案中，在步骤a)至c)中应用相同类型的溶剂和相同的碱。因此，本发明的方法获得了功效的改善，因为可能应用更少的溶剂和更少的碱，在该方法中不需要改变溶剂和碱。在制备三苯甲基奥美沙坦酯中应用一锅溶液简单并且有效。在合成奥美沙坦酯中产物三苯甲基奥美沙坦酯是关键的中间体。

发明详述

本发明第一方面的进一步的方面、优势、特征和优选的实施方案分别以单独或组合的方式概括于以下项目中，进一步有助于解决本发明的目的：

(i)根据前述第一方面的方法，其中在步骤a)至c)的各步中应用相同类型的有机溶剂。

(ii)根据(i)的方法，其中有机溶剂是N，N-二甲基乙酰胺。

(iii)根据第一方面(i)或(ii)的方法，其中加入的碱的总量范围为2.5至10当量之间、优选3至5当量之间。

(iv)根据第一方面或(i)至(iii)的方法，其中在步骤a)至c)的各步中应用相同的碱。

(v)根据第一方面或(i)至(iv)任意一项的方法，其中碱是氢氧化锂或其水合物。