[发明专利]制备奥美沙坦酯的方法

权利要求书

1.制备三苯甲基奥美沙坦酯的方法，该方法包括以下步骤：

a)将4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲酸乙酯(2)用4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴(3)在有机溶剂中、在碱的存在下烷基化，以制备三苯甲基奥美沙坦乙酯(4)；

b)将三苯甲基奥美沙坦乙酯(4)在有机溶剂中、在碱的存在下水解，形成三苯甲基奥美沙坦盐(5)；以及

c)将三苯甲基奥美沙坦盐(5)用4-氯甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮(7)在有机溶剂中、在碱的存在下酯化，形成三苯甲基奥美沙坦酯(6)；

其中进行步骤a)至c)而不分离中间体产物。

2.权利要求1的方法，其中在步骤a)至c)的各步中应用相同类型的有机溶剂。

3.权利要求2的方法，其中有机溶剂是N，N-二甲基乙酰胺。

4.权利要求1至3的方法，其中加入的碱的总量范围为2.5至10当量之间、优选3至5当量之间。

5.权利要求1至4的方法，其中在步骤a)至c)的各步中应用相同的碱。

6.权利要求1至5的方法，其中碱是氢氧化锂或其水合物。

7.权利要求1至6的方法，其中碱是分步加入的。

8.权利要求1的方法，其中步骤a)是在温度为20至90℃之间、优选30至60℃之间进行的。

9.权利要求1的方法，其中步骤b)是在温度为20至70℃之间、优选40至60℃之间进行的。

10.权利要求1的方法，其中步骤c)是在温度为20至70℃之间、优选40至60℃之间进行的。

11.通过权利要求1至10中任意一项的方法获得的三苯甲基奥美沙坦酯(6)。

12.制备奥美沙坦酯(1)的方法，其特征在于包括权利要求1至10中任意一项的方法并且将三苯甲基奥美沙坦酯(6)转化为奥美沙坦酯(1)。

13.权利要求12的方法，其中将三苯甲基奥美沙坦酯(6)转化为奥美沙坦酯(1)包括以下步骤：

d)形成包含三苯甲基奥美沙坦酯(6)和氢卤酸的溶液；

e)形成固体形式的奥美沙坦酯氢卤酸盐并且分离奥美沙坦酯氢卤酸盐；以及

f)将奥美沙坦酯氢卤酸盐转化为奥美沙坦酯(1)。

14.权利要求13的方法，其中步骤f)是在碱的存在下进行的，其中所用的碱的量将pH升高至值为约5至8、更优选约5.5至6.5。

15.获得包含奥美沙坦酯的药物制剂的方法，其特征在于包括权利要求12至14中任意一项的方法并且进一步包括与可药用赋形剂混合。