[发明专利]作为11-β羟基类固醇脱氢酶1型的抑制剂的螺环

说明书

发明领域

本发明涉及某些螺环化合物，它们是11-β羟基类固醇脱氢酶1型 (11βHSD1)的抑制剂，本发明还涉及含有这些化合物的组合物及使用这些化 合物治疗糖尿病、肥胖及其他疾病的方法。

发明背景

通过分泌或作用过度或不足打破下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴稳态(从 而)分别导致库欣氏综合征或艾迪生氏病的事实，可明显看出HPA轴在控 制糖皮质激素移动(excursion)中具有重要作用(Miller和Chrousos(2001) Endocrinology and Metabolism，eds.Felig和Frohman(McGraw-Hill，New York)，第4版：387-524)。库欣氏综合征(一种源于肾上腺或垂体肿瘤、特征 在于全身性糖皮质激素过量的罕见疾病)或接受糖皮质激素疗法的患者发生 可逆性内脏脂肪肥胖。有趣的是，库欣氏综合征患者的表型与Reaven′s代谢 综合征(又称为X综合征或胰岛素抵抗综合征)患者很相似，它们的症状包括 内脏肥胖、葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗、高血压、2型糖尿病和高脂血症 (Reaven(1993)Ann.Rev.Med.44：121-131)。但是，在人肥胖的主要形式中， 糖皮质激素的作用仍然不明，因为在大多数代谢性综合征患者中，循环的糖 皮质激素浓度未升高。实际上，糖皮质激素对靶组织的作用不仅取决于循环 水平，而且取决于细胞内浓度，在代谢综合征中已证实脂肪组织和骨骼肌肉 中糖皮质激素的局部作用增加。不断有证据表明，使无活性形式的糖皮质激 素再生为活性形式、并在调节细胞内糖皮质激素浓度中起主要作用的 11βHSD1的酶活性在肥胖个体的脂肪储库中普遍升高。这提示了局部糖皮 质激素再激活在肥胖和代谢综合征中的作用。

由于11βHSD1具有使惰性循环可的松再生为皮质醇的能力，相当多的 注意力集中在其使糖皮质激素功能扩大的作用上。11βHSD1在许多关键的 富含GR的组织中表达，它们包括具有相当代谢重要性的组织例如肝、脂肪 和骨骼肌肉，且同样推测其有助于组织特异性增强糖皮质激素介导的拮抗胰 岛素功能的作用。鉴于a)糖皮质激素过量(库欣氏综合征)和代谢综合征之 间的表型相似性，后者具有正常的循环糖皮质激素，和b)11βHSD1具有以 组织特异性方式使无活性的可的松产生活性皮质醇的能力，提示向心性肥胖 (central obesity)和X综合征的相关代谢并发症是因脂肪组织中11βHSD1活 性增加所致，导致“网膜库欣氏病”(Bujalska等人(1997)Lancet 349： 1210-1213)。在肥胖啮齿类动物和人的脂肪组织中，的确证实11βHSD1被 上调(Livingstone等人(2000)Endocrinology 131：560-563；Rask等人(2001)J. Clin.Endocrinol.Metab.86：1418-1421；Lindsay等人(2003)J.Clin. Endocrinol.Metab.88：2738-2744；Wake等人(2003)J.Clin.Endocrinol. Metab.88：3983-3988)。

支持该概念的另一个证据来自小鼠转基因模型研究。在小鼠中，在aP2 启动子控制下进行的11βHSD1脂肪特异性过度表达产生的表型明显使人联 想到(reminiscent)人代谢综合征(Masuzaki等人(2001)Science 294： 2166-2170；Masuzaki等人(2003)J.Clinical Invest.112：83-90)。重要的是， 该表型出现时，总循环可的松并未增加，但该表型却受在脂肪储库中局部产 生的可的松驱动。在这些小鼠中，11βHSD1的活性增加(2-3倍)与肥胖人中 测得的活性增加非常相似(Rask等人(2001)J.Clin.Endocrinol.Metab.86： 1418-1421)。该结果提示，局部11βHSD1介导的惰性糖皮质激素转化为活 性糖皮质激素可能对全身胰岛素敏感性具有深远的影响。