[发明专利]副百日咳杆菌全菌体疫苗组合物

说明书

技术领域

本发明涉及含有以副百日咳杆菌的全菌体、全菌体的破碎物或菌体溶解物为免疫原的、用于预防副百日咳杆菌引起的百日咳的全菌体细菌疫苗组合物及其制造方法。本发明还涉及一种副百日咳引起的百日咳的预防方法，其包括向对象给药副百日咳杆菌的全菌体、全菌体的破碎物或菌体溶解物的工序。 

背景技术

百日咳(whooping cough，pertussis)是一种以咳嗽为主要症状的呼吸器官传染病，其由感染百日咳杆菌(Bordetella pertussis)或副百日咳杆菌(Bordetella parapertussis)而引起。如其病名，患者表现出长期(2周～数月)的咳嗽发作。由于由百日咳杆菌引起的百日咳占较大比例，因此以百日咳杆菌为靶的疫苗得到很好开发，目前市场上已有有效且安全的百日咳疫苗，百日咳的患者人数、死者人数都大大地减少了。 

副百日咳杆菌和百日咳杆菌属于博德特杆菌(Bordetella)属，均为以人为宿主的需氧性菌。两种细菌产生的致病因子(腺苷酸环化酶毒素、坏死毒素、气管细胞毒素、丝状血凝素等)具有非常高的同源性，其致病机理也被认为基本相同。营养需求性也类似，最适培养条件也基本相同。两种细菌的不同之处在于百日咳毒素的产生(仅百日咳杆菌产生)，这可能与百日咳杆菌的流行优势性相关。 

根据近年的调查，由副百日咳杆菌的感染引起的百日咳在其严重性方面，与百日咳杆菌引起的百日咳没有很大区别，并且也广泛分布于世界范围内。另一方面，尽管副百日咳杆菌与百日咳杆菌具有非常高的相似性，但已清楚目前的百日咳疫苗(由百日咳杆菌制造)对副百日咳杆菌几乎或完全没有效果(非专利文献1～3)。另外，虽然由感染治愈获得的自然免疫引起交叉反应，但据报告已知的疫苗并不引起对两种细菌的交叉防御(非 专利文献3～5)。该结果强烈地暗示，当通过进一步推进采用已知的疫苗对百日咳杆菌的控制来减少自然环境中分布的百日咳杆菌时，很有可能助长副百日咳杆菌的流行。 

目前，虽然以博德特杆菌的突变株为免疫原的疫苗(专利文献1)、属于在副百日咳杆菌中表达的外膜蛋白且与百日咳杆菌粘附素相关的疫苗等的研究正在进行中(专利文献2)，但实际上它们对副百日咳杆菌引起的百日咳的效果并不明确，能够有效地防御由副百日咳杆菌感染引起的百日咳的疫苗尚未为人所知。另外，对副百日咳杆菌运用有效的疫苗评价体系也非常困难，到目前为止尚未成功。 

此外，关于全菌体疫苗的新开发，如针对志贺氏菌、淋球菌、脑膜炎双球菌、疟疾等很多病原体的开发以失败而告终那样，在全菌体百日咳杆菌疫苗的开发、制造中，制成有效的疫苗是非常困难的(非专利文献6)。 

由以上内容可知，正在努力开发能够高效地控制副百日咳杆菌的活性的疫苗。 

另外，与本申请的发明相关的现有技术文献信息如下所示。 

专利文献1：日本注册2655583 

专利文献2：日本特表2003-533990 

非专利文献1：Liese，J.G.et al.Arch Dis Chid 88(8)：684-687，2003 

非专利文献2：Mastrantonio，P.et al.Dev Biol Stand 89：255-259，1997 

非专利文献3：Watanabe，M.and Nagai，M.Expert Rev Anti-infect Ther 2(3)：447-454，2004 

非专利文献4：Khelef，N.et al.Infect Immun 61(2)：486-490，1993 

非专利文献5：Watanabe，M.and Nagai，M.Infect Immun 69(11)：6981-6986，2001 

非专利文献6：Griffiths，E.In Pathogenesis and Immunity in Pertussis.P.354-355.1988 

发明内容

本发明是鉴于上述情况而完成的发明，本发明的目的在于提供含有以副百日咳杆菌的全菌体、全菌体的破碎物或菌体溶解物为免疫原的、用于预防副百日咳杆菌引起的百日咳的全菌体细菌疫苗组合物及其制造方法。 

另外，本发明的目的还在于提供一种副百日咳引起的百日咳的预防方法，其包括向对象给药副百日咳杆菌的全菌体、全菌体的破碎物或菌体溶解物的工序。