[发明专利]制备埃坡霉素化合物和类似物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备埃坡霉素(epothilone)化合物及其类似物例如表-埃坡霉素A(epi-epothilone A)或表-埃坡霉素B(epi-epothilone B)和氮杂环丙基-埃坡霉素(aziridinyl-epothilone)类似物的方法。

背景技术

埃坡霉素A和B为由等人发现的自微生物纤维堆囊菌(Sorangiumcellulosum)的发酵产物分离出的天然存在的化合物(参见例如WO93/10121)。等人亦发现由纤维堆囊菌产生的37种天然埃坡霉素变体及相关化合物，包括埃坡霉素C、D、E、F以及其它异构体及变体。参见例如美国专利第6,624,310号。

埃坡霉素A和B是纤维堆囊菌的主要代谢产物，并且作为天然产物，它们具有如下立体专一性形式：

R＝H，埃坡霉素A

R＝CH₃，埃坡霉素B。

Bristol-Myers Squibb公司已发现天然存在的埃坡霉素的多种衍生物及类似物。所述埃坡霉素类似物的实例包括称为伊沙匹隆(ixabepilone)的氮杂埃坡霉素B类似物和氮杂环丙基-埃坡霉素类似物。参见例如美国专利6,605,599、6,262,094、6,399,638、6,498,257、6,380,395和6,800,653。

已经发现一些氮杂环丙基-埃坡霉素在制备在治疗癌症中用于靶向药物疗法的组合物中是特别有用的，如在美国临时申请60/808,366(2006年5月25日提交)和题目为“Azirdinyl-Epothilone Compounds”的美国专利申请11/735,785(US2007/0276018A1，公开于2007年11月29日，其要求已经转让给本受让人的60/808,366申请的优先权)中所披露，将这些文献引入本文作为参考。

由环氧乙烷基埃坡霉素制备氮杂环丙基-埃坡霉素类似物的方法披露在授权给Borzilleri等人并已经转让给本受让人的美国专利6,291,684中。在Borzilleri专利中，氮杂环丙基-埃坡霉素由具有与埃坡霉素A或B一致的立体构型的化合物制备。然后使用这些立体专一性化合物通过几个步骤来制备氮杂环丙基-埃坡霉素，所述步骤包括：当与金属卤化物反应时破坏环氧化物环，当与叠氮盐反应时将卤化物转化为叠氮化物，进行三信(Mitsunobu)反应以形成中间体酯，将酯断裂以形成中间体叠氮醇，然后使叠氮醇环合以得到氮杂环丙基-埃坡霉素化合物。参见例如美国专利6,291,684B1中的2-3栏。据报道，使用上述多步方法以得到保留起始物质立体构型的氮杂环丙基-埃坡霉素化合物(Col.1，1.57-60)。

Regueiro-Ren et al.，Organic Letters，3：2693-2696(2001)披露了通过中间体非对映异构的埃坡霉素A或表-埃坡霉素A(“epi-epo A”)制备氮杂环丙基-埃坡霉素的方案。Regueiro-Ren等人报道了如下方案：

Regueiro-Ren等人指出，对3进行的环氧化得到所需的12β，13β-环氧化物5(表-埃坡霉素A)，但是埃坡霉素A与12β，13β-埃坡霉素A的比例为3∶1。Regueiro-Ren等人还报道，改变和提高该比例以利于所需的12β，13β-环氧化物5的尝试没有成功，并且其它反应条件(包括低温、溶剂变化和可选择的二环氧乙烷(dioxirane)源)对非对映异构体选择性没有影响。参见Regueiro-Ren et al.，2694页，脚注8。

因此，存在的技术问题为开发制备埃坡霉素和类似物的有效方法(例如制备表-立体专一性形式的比例得以改进的表-埃坡霉素(例如表-埃坡霉素A或表-埃坡B)的有效方法)和使用表-埃坡霉素作为中间体制备埃坡霉素类似物例如氮杂环丙基-埃坡霉素类似物的有效方法。

发明内容

本发明提供制备可用作中间体的表-埃坡霉素(例如表-埃坡霉素A/B和表-埃坡霉素A/B的经保护形式)的改进方法，其得到比例显著改进的表-立体专一性形式(例如与主要的天然构型的异构体相比)，以及本发明提供将表-埃坡霉素转化为氮杂环丙基-埃坡霉素化合物的改进方法。

在一个实施方案中，本发明提供一种方法，其包括：

(i)使具有式(C)的化合物与卤化剂反应：

其中