[发明专利]制备埃坡霉素化合物和类似物的方法

权利要求书

1.制备具有式A.1的化合物的方法：

其中

R₁为氢，或R₁与Z₁形成键；

Z₁为羟基或氰基，或Z₁与R₁一起形成键，或Z₁为OR_p；

Z₂为羟基或OR_p；其中每个R_p为保护基；

R₂、R₃和R₅独立为氢、烷基、经取代的烷基、芳基或经取代的芳基；

或R₂和R₃任选与它们连接的碳一起形成任选经取代的环烷基；

R₄为氢、烷基、经取代的烷基、烯基、炔基、芳基或经取代的芳基；

R₆为氢、烷基或经取代的烷基；

R₁₂为H、烷基、经取代的烷基或卤素；以及

R₁₃为芳基、经取代的芳基、杂芳基或经取代的杂芳基；

所述方法包括：

使具有式(C)的化合物与至少一种卤化剂反应：

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₁₂、R₁₃、Z₁和Z₂如上所定义，

然后用碱处理，得到式A.1化合物，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₁₂、R₁₃、Z₁和Z₂如上所定义。

2.权利要求1的方法，其中与至少一种卤化剂的反应提供具有式(B.1)和/或(B.2)的中间体卤代醇化合物：

其中Y为卤素，以及R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₁₂、R₁₃、Z₁和Z₂如权利要求1中所述；以及

用碱进行的处理实现环氧化物环闭合，得到式(A.1)和(A.2)化合物：

其中与式(A.2)化合物相比，以高收率产生式(A.1)化合物。

3.权利要求1或2的方法，其中对式C化合物进行卤化的步骤在低温和在极性溶剂中进行。

4.权利要求3的方法，其中所述低温在约0℃至-15℃的范围内。

5.权利要求2的方法，其中用碱处理来实现环氧化物环闭合的步骤在不对式(B.1)和(B.2)化合物进行分离的情况下进行。

6.权利要求1的方法，其中用碱进行的处理在高温和在极性溶剂或极性/含水溶剂系统中进行。

7.权利要求6的方法，其中所述高温为约40℃至所述溶剂或溶剂系统的沸点。

8.权利要求1、2、3、4、5、6或7中任一项的方法，其中起始物质为具有下式的埃坡霉素C或D：

9.权利要求8的方法，其中式A.1化合物为具有下式的表-埃坡霉素A或表-埃坡霉素B：