[发明专利]作为孟鲁司特合成中间体的叔醇的生产方法和中间体

说明书

技术领域

本发明涉及式(I)的叔醇的生产方法

即，α-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯丙醇，其(αS)-立体异构体是被称为孟鲁司特(1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸)的药物活性化合物的合成中的关键中间体。本发明进一步涉及所述方法的新型中间体及其制备方法。

背景技术

已知(αS)-α-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯丙醇的合成是基于羧酸酯与两当量Grignard试剂的反应。然而，由于不想要的反应与该醇的形成竞争并导致了副产物的形成(特别是以烷基氯化镁作为Grignard试剂时)，其产率通常是不令人满意的(D.A.Conlon等人，Adv.Synth.Catal 2004，346，1307-1315)。据发现“接近无水的”活化三氯化铈对上述反应具有有益效果，这被假设为是由于对酮中间体的烯醇化的抑制。已发现三氯化铈的含水量和活化方法及其结晶习性是非常关键的。此外，三氯化铈的活化较为冗长，且活化的三氯化铈在四氢呋喃等醚制溶剂中不易溶，这导致了不均相反应混合物。在上述孟鲁司特中间体的制备中，该起始原料(可作为一水合物获得)首先被小心干燥(例如，通过共沸蒸馏)，但是需要约5当量的甲基氯化镁，而非3当量的理论值(WO 95/18107A1)。

披露了I的硫-类似物(αR)-α-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯丙烷硫醇的制备方法。该合成起始于甲基2-[(3S)-3-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯酸酯一水合物(参见下式IV)，其首先通过共沸脱水被转化为无水形式，然后在其仲醇部分甲磺酸化，再与硫代醋酸反应得到相应的硫代醋酸酯，其进而与甲基卤化镁反应得到ε-硫代内酯。该硫代内酯与甲基氯化镁和氯化铈(III)反应以得到具有仲硫醇基团的所需叔醇。该合成需要四个反应步骤和共沸脱水，且在最后一步中，每摩尔硫代内酯需要超过3摩尔的氯化铈(III)。

发明内容

本发明的一个目标是提供由相应羧酸酯和Grignard试剂制备叔醇α-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯丙醇(I)的改良方法，该方法即使在使用氯化物形式的Grignard试剂时也能得到高产量的目标产物。该方法不应包括冗长的活化步骤、大量的稀土金属化合物、非均相反应混合物或麻烦的处理步骤。

申请人已发现该目标产物可容易地由式(II)的内酯

即，3-[3-[(E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-4，5-二氢-3H-苯并[c]噁庚英-1-酮，

与式(III)的Grignard试剂

CH₃MgX  (III)，

其中X为氯、溴或碘，

在醚制溶剂中三氯化镧和氯化锂存在下反应得到。

术语“醚制溶剂”应理解为包括包含了大量在反应温度下为液体的非环状或环状醚的任意溶剂或溶剂混合物，例如二乙醚、二丁醚、甲基叔丁醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷等。它还包括环状的缩醛如1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷。

氯化锂增进三氯化镧的溶解，从而在醚制溶剂中形成两种盐的真溶液，并得到均相反应混合物。在优选的实施方式中，三氯化镧和氯化锂以1∶2或更少的摩尔比存在。摩尔比为1∶2的LaCl₃和LiCl的四氢呋喃溶液可从德国的Chemetall GmbH，Frankfurt(Main)购得。

Grignard试剂III的卤素成分X优选氯。

最优选地，上述结构I和II中该仲醇基团和该噁庚英环中3号位的碳原子分别具有S-构型，使得它们适于作为(R)-孟鲁司特合成的中间体。

在本发明的方法中所用的醚制溶剂优选单独的四氢呋喃或四氢呋喃与惰性溶剂(例如脂肪族或芳香族烃)的混合物。

反应温度可在Grignard反应常用范围之内，优选在-20℃和室温之间，更优选从-10℃至+10℃。

反应混合物的处理可参照本领域常用方法实施，例如，可用水或弱含水酸淬灭，并用合适的溶剂萃取产物。