[发明专利](E)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈的晶型

说明书

发明领域

本发明涉及TMC278的晶型、其用途和制备方法。本发明还涉及 包含这种晶型的药物制剂。

发明背景

人免疫缺陷病毒(HIV)感染(已知为获得性免疫缺陷综合征(AIDS) 的原因)的治疗一直是一种主要的医学挑战。目前可采用的药物疗法包 括核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、 核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)、HIV-蛋白酶抑制剂(PIs)、融合抑制 剂和最近的CCR5和整合酶抑制剂。

虽然在抑制HIV上有效，但当单独使用时，这些药物都面临耐药 性突变型的出现。这导致引入数种通常具有不同活性特性的抗-HIV药 物的联合疗法。尤其是引入“HAART”(高活性抗-逆转录病毒疗法) 使得在抗-HIV治疗上取得明显改善，其导致HIV-相关的发病率和死 亡率显著降低。然而，目前尚无可采用的联合疗法可完全根除HIV。 甚至HAART也面临着出现耐药性的问题，通常是由于与处方的疗法 的非依从性。在这些情况下，可通过将其中的一种成分用另一类的一 种成分代替，以使得HAART再次有效。如果应用正确，HAART联 合疗法可将病毒抑制至可能不再引起AIDS爆发的水平很多年，甚至 几十年。

常用于HAART的一类HIV药物是NNRTIs的药物，许多这类药 物目前在市场上有售，而几种其它的药物正处于研制的各个阶段。目 前正在研制的一种NNRTI是化合物4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲 基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈，通常称为利匹韦林(rilpivirine)，也 称为R278474或者TMC278。该化合物不仅显示出显著的抗野生型 HIV的活性，也对它的很多种突变体呈现出抑制活性。化合物 TMC278、其药理学活性以及其制备的一系列方法在WO 03/16306中 有描述。该文献中所述的TMC278为结晶型式，而这种形式在下文被 称为TMC278的“多晶型II”。本发明涉及TMC278的另一种多晶 型，其在下文中被称为TMC278的“多晶型I”。TMC278的多晶型 I先前未有描述，它是一种具有将在下文概述的有益特性的晶型。

对于活性，药物动力学特性在任何给定的药物的效果上都发挥重 要的作用。这依次与药物的生物利用度相符，其影响在患者中需要达 到药物治疗有效浓度所需的剂量。低生物利用度的药物需要高剂量给 药，由此增加了副作用的风险。高剂量还牵涉到较大的剂型或增加给 药频率，或两者。这些因素可影响抗-HIV治疗的粘连和并发的效果。 不适当的治疗随之增加了突变HIV株出现的风险。

TMC278在水中具有相对较低的溶解度，使得生物利用度较差。 出乎意料的是，现已发现TMC278的新晶型具有增加的固有的溶出速 率，并且在酸性含水介质中具有较高的溶解度。就生物利用度而言， 这些性质对制备应用于固体剂型有吸引力的新晶型应是有益的，但是 也可用于某些液体剂型，如水性分散液。后者可用于非肠道给药的制 剂中。

另外，可推荐使用一种特定多晶型的活性成分，原因是多晶型混 合物的组分可随着不同的批次而变化，或者可随时间变化，由此引起 活性成分比例上的变化。如果多晶型在临床和稳定性研究中不能保持 恒定，那么所使用或测定的准确剂量在每批之间可能不具可比性。所 生产的药用化合物一经用于人时，重要的是识别各剂型中传递的多晶 型，从而保证生产过程中使用相同的形式以及各剂量中包括相同量的 药物。因此，必须确保给出单一的多晶型或某些已知组成的多晶型。

目前使用的抗-HIV药物需要频繁地相对高剂量给予。需要给予 的剂型的数量和/或体积一般称为“负载药(pill burden)”。高负载药使 患者不能按照处方剂量方案服药，由此不仅降低治疗的效果，还引起 耐药性突变体的出现。因此需要一种避免高负载药的抗-HIV疗法，其 包括给予相对小量的剂型，并且不需要频繁给药。还希望提供能以长 时间的间隔给药，如一周、一个月或更长时间的抗-HIV疗法。