[发明专利]低粘度蒽环制剂

说明书

发明描述

本发明涉及包含蒽环化合物和芳族或杂环化合物的制剂。

蒽环类，例如阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、吡柔比星(pirarubicin)、佐柔比星、阿柔比星(aclarubicin)或洋红霉素(carminomycin)，用于治疗恶性疾病。由于这些药物的治疗窗窄，现已开发出几种蒽环衍生物(Monneret，C.Eur.J.Med.Chem.，2001，36，483-493)和前药(Kratz，F.；Warnecke，A.；Schmid，B.；Chung，D.E.；Gitzel，M.Curr.Med.Chem.2006，13，477)，而且首批候选药物正在进行临床研究。这种研究的先决条件是获得相应蒽环衍生物的无菌制剂。由于蒽环类的结构，他们在溶液中可形成物理凝聚物和自我交联，这依赖于浓度、盐浓度、温度和pH值(Hayakawa，E.等，Chem.Pharm.Bull.1991，39，1009-1012)。物理凝聚会导致凝胶形成和无法进行无菌过滤的粘性溶液。

蒽环类在水性溶液中形成凝聚物(“堆积效应”)。对于最常用的蒽环类，阿霉素、柔红霉素、表柔比星和伊达比星，可通过在酸性pH值和低盐浓度下溶解蒽环以减少堆积效应，从而溶液可被无菌过滤。对于某些蒽环衍生物和前药，这些条件不足以降低所得溶液的粘度，或者他们因稳定性问题而不适用。凝聚程度将取决于蒽环的化学修饰。对酸敏感的前药，pH不能太酸以防裂解。此外，对酸敏感的前药或易发生变化的蒽环衍生物，通常希望无菌过滤之前在低于室温的温度下制备溶液，这又会增加溶液的粘度。

因此，本发明的目标是提供具有降低粘度的蒽环制剂，特别地，可使这些制剂进行无菌过滤。

依照本发明，通过包含蒽环化合物和芳族或杂环化合物的制剂可获得所述目标。

本发明涉及减少蒽环化合物(特别是蒽环衍生物)溶液凝聚和/或粘度的方法，使其易于无菌过滤。

在本发明中，我们发现加入芳族或杂环化合物可以防止或减少蒽环化合物(例如蒽环衍生物和/或前药)的凝聚，从而降低相应水性溶液的粘度。本发明通过加入芳族或杂环化合物，可使包含蒽环衍生物的溶液粘度保持足够低以进行无菌过滤。因此，即使在低温下，特别在＜10℃，更优选＜5℃的温度下，本发明制剂仍具有足够低的粘度。这尤其有利，因为包含蒽环化合物的溶液通常在较高温度下仅显示低的稳定性。

本文所用的无菌过滤，特别是指通过1μm过滤器，优选通过0.2μm或更小过滤器的过滤。本发明制剂的粘度，在18℃，特别是10℃，优选5℃且更优选3℃温度下，优选≤1000mPa·s，更优选≤100mPa·s，特别是≤50mPa·s，甚至更优选≤5mPa·s，且特别是≤2mPa·s。

本发明制剂包含芳族或杂环化合物。杂环化合物是其结构中含有环的任意化合物，其中环包含除碳原子之外的至少一个杂原子，特别是选自O、N、S或P的杂原子，特别是O和/或N。杂环优选包含1至5，更优选1至3，且最优选1至2个杂原子。

芳族化合物是包含芳族部分的任意化合物。该芳族部分可由仅含有碳原子的环或还含有杂原子(特别选自O、N、S和P，优选O和N)的环组成。

本发明制剂优选包含蒽环化合物和芳族化合物。

本发明的芳族或杂环化合物可以是单环或多环的。优选的单环是苯甲酸及其衍生物，例如羟基苯甲酸、烷基羟基苯甲酸(烷基＝甲基、乙基、丙基、丁基)、苄基醇及其衍生物，以及烟酸，特别是烟酸和/或烟酰胺及其衍生物。

本发明其他优选的芳族化合物是氨基酸或N-取代氨基酸，例如N-乙酰基取代的氨基酸。特别优选的氨基酸是酪氨酸、苯丙氨酸、组氨酸或色氨酸。最优选的N-取代氨基酸是D-N-乙酰基色氨酸、L-N-乙酰基色氨酸，或D，L-N-乙酰基色氨酸。

本发明制剂还包含蒽环化合物，优选蒽环衍生物。在一个优选的实施方式中，蒽环衍生物得自阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、吡柔比星(pirarubicin)、佐柔比星、阿柔比星(aclarubicin)或洋红霉素(carminomycin)。蒽环衍生物，特别包含结合部分，其使蒽环与生物分子(尤其是蛋白质)结合。因此，优选的蒽环衍生物包含顺丁烯二酰亚胺、卤代乙酸酰胺(halogen acetate amide)、卤代乙酸酯(halogenacetate)、吡啶基二硫(pyridyldithio)、N-羟基琥珀酰亚胺酯或异硫氰酸酯基，最优选顺丁烯二酰亚胺基。其他优选是蒽环腙衍生物的蒽环衍生物。

特别优选的蒽环衍生物具有通式：

其中