[发明专利]Apo(a)基因中的多态性预测对乙酰水杨酸治疗的反应性

说明书

技术领域

本发明涉及分析载脂蛋白(a)(Apo(a))基因中的核苷酸变异以评估人类 个体对乙酰水杨酸治疗的反应性的方法。

背景技术

脂蛋白(a)(Lp(a))是一种血浆复合体，由通过二硫键共价连接到一个载 脂蛋白B-100分子上的一个载脂蛋白(a)(Apo(a))分子与富含胆固醇的脂质 一起组成(Marcovina等人.in Handbook of lipoprotein testing.Rifai等人. Eds.：AACC Press，Washington，D.C.，2000；p.819)。Lp(a)在正常生理学中的 生物学功能仍未明确，高水平的Lp(a)与增加的心血管疾病风险和心血管 事件如心肌梗死和中风有关，特别是在LDL-C也升高时(Berglund等人， Arterioscler Thromb Vase Biol 24，2219(2004)；Hobbs等人，Curr Opin Lipidol 10，225(1999)；Danesh等人，Circulation 102，1082(2000)；Ridker等人， JAMA 297，611(2007)；Danik等人，JAMA 296，1363(2006))。

载脂蛋白(a)基因座是人类基因组中最具多态性的基因座之一。Apo(a) 遗传变异与宽范围的Lp(a)水平相关，并且基本解释了Lp(a)的可遗传性 (Broeckel等人，Nat Genet 30，210(2002)；Boerwinkle等人，J Clin Invest 90， 52(1992)；Mooser等人，Am J Hum Genet 61，402(1997)；Schmidt等人，Eur J Hum Genet 14190(2006))。最近，鉴定了Apo(a)基因中的几个单核苷酸多 态性(SNP)，它们与心血管疾病如心肌梗死、中风和/或药物反应如对他汀 类药物的反应有关(参见美国专利申请公开文本US2005/0272054A1)。

通常给未来心血管事件风险增加的个体开具乙酰水杨酸(阿司匹林)以 降低心血管事件的风险。但是，乙酰水杨酸并非对所有个体都有效，并且 对使用乙酰水杨酸(阿司匹林)作为心血管事件的一级预防药物存在争议， 特别是对于女性而言，关于女性的数据非常少(Ridker等人，N Engl J Med 352，1293；2005)。

因此，需要不断改进药物筛选设计和治疗。在此方面，可以使用SNP 以确定最适合用特定药物如乙酰水杨酸和/或其它抗血小板药和/或抗血栓 药治疗的患者(这通常被称为“药物遗传学”)。类似的，也可以使用SNP将 患者从某些治疗中排除，这是由于患者发生毒副作用的可能性提高或对治 疗没有反应的可能性提高。这样，这些SNP可用于定义特定干预对单独个 体的收益/风险比。药物遗传学也可以在药学研究中使用，以帮助药物开发 和选择过程。(Linder等人，Clinical Chemistry，43，254(1997)；Marshall， Nature Biotechnology，15，1249(1997)；国际专利申请WO 97/40462，Spectra Biomedical；和Schafer等人，Nature Biotechnology，16，3(1998))。

发明简述

本发明部分涉及评估人类个体对乙酰水杨酸治疗的反应性以降低未来 心血管事件的风险的方法。本发明部分基于发现Apo(a)基因中的新型核苷 酸多态性允许推断出人类个体对乙酰水杨酸、特定剂量的乙酰水杨酸或对 另外一种抗血小板药或抗血栓药的治疗是否具有反应性。本发明允许在开 始治疗前确定对乙酰水杨酸治疗具有反应性的个体和没有反应性的个体。 本发明也允许在抗血小板药和抗血栓药中选择最有可能对特定个体提供降 低心血管事件风险的最高益处的药物。公开的多态性也可作为靶标用于设 计诊断试剂和开发治疗剂，该诊断试剂和治疗剂用于诊断和治疗心血管事 件和相关疾病。