[发明专利]包含水溶性长春瑞滨盐的稳定的药物组合物

说明书

本发明涉及固体、稳定的药物剂型的长春花生物碱的水溶性衍生物，更特别是长春瑞滨衍生物，名为长春瑞滨双酒石酸盐，其适于口服给药。

抗癌化学治疗最初使用静脉内的方法进行研发。支持这种给药途径的论点是：

-更少的胃肠毒性，

-总的生物利用度，以及

-比口服途径潜在更低的患者内和患者之间的暴露变异量。

然而，静脉内途径存在许多会限制其使用的严重缺点：静脉通路的发病率，中心静脉通路的可能并发症(感染、血栓形成)，外溢的风险。

几年间，抗癌化学治疗的口服剂型由于为患者带来的真实利益而被逐渐发展。进一步来说，药学经济考虑在选择治疗策略中变得越来越重要，这也导致口服治疗的研发。

已经进行对适于癌症治疗和经口服途径给药的分子可能用途的多种探索性研究，无论它们是否是已有的活性成分(例如：依托泊苷，环磷酰胺和依达比星(idarubicin))，新合成的氟嘧啶的衍生物(例如：UFT，卡培他滨，S-1)，铂的衍生物(例如：JM-216)或长春花生物碱(例如：长春瑞滨)

长春瑞滨或3’，4’-二去氢-4’-去氧-8’-去甲长春花碱二酒石酸盐是通过阻止微管蛋白的聚合来抑制细胞成长的长春花生物碱衍生物。

长春瑞滨，且特别地其盐，长春瑞滨双酒石酸盐，在治疗非小细胞肺癌和乳癌中具有功效。

不幸地，这种盐在固态下非常不稳定。

其注射剂型在1989年于法国首次销售。如今在全球市场上以浓度为10mg/ml的需要被稀释以进行灌充的溶液来进行销售，其为称为长春瑞滨碱，并且以1至5ml的体积的细颈瓶来进行分配。

最近，长春瑞滨溶液的口服剂型被研发并以Navelbine的商品名在市场上销售(WO03/101383)。其是包含溶解形式的长春瑞滨双酒石酸盐和包括聚乙二醇、甘油、乙醇和水的赋形剂混合物的软明胶胶囊。聚乙二醇的平均分子量包含200至600之间：其是例如Macrogol 400的液态聚乙二醇。以长春瑞滨碱表示的单位剂量是5mg至100mg，优选20mg、30mg、40mg和80mg。

一种包含在以分散形式于基于熔化聚乙二醇的混合物内的长春瑞滨双酒石酸盐的口服剂型已经被研发出来并且是一份专利的主题(以FR2 880 274公开)。以长春瑞滨碱表示的单位剂量是5mg至100mg，优选20mg、30mg、40mg和80mg。

然而，填充液体的软胶囊的研发被证实是困难的。一方面，液体组合物需要考虑胶囊的材料且在其被封包之后避免后者的分解现象。其也应该避免在赋形剂和活性成分之间产生不利的化学交互作用。最后，活性成分的生物活性不应该被严重折衷。

因此提供一种固态口服剂型的细胞毒性成分的这种类型足够的稳定性是特别困难的。冷冻干燥的长春瑞滨双酒石酸盐应该实际上在惰性环境下与低于负15℃的温度下被维持在一密封包装中。

在赋形剂的选择中，在活性成分的稳定性和生物利用度之间不得不进行折衷。赋形剂必须确保后者同时不能对其体内分散性和快速利用构成障碍。

此外，由于在工业范围将细胞毒性化合物加工成粉末剂型的处理，对个体健康和对环境的风险提出另外必须被克服的问题。

因此，本发明的目的是发现一种在无需冷冻的贮存条件下具有至少24个月贮存期且同时具有与市场上的“软胶囊”剂型的药物相同的生物利用度的固体药学剂型。

本发明的长春瑞滨双酒石酸盐的口服剂型是由用于压片或用于明胶胶囊的常规赋形剂(稀释剂、粘合剂，流动剂、崩解剂、润滑剂)组成的固体剂型。令人惊奇地，这些剂型足够稳定，以在5℃下于密封包装中贮存24个月。

因此，因为本发明的明胶胶囊和片剂的口服剂型能够进行家中给药治疗，本发明可能改善患者的舒适度。由此其可以成为患者遵守治疗的要素。

而且，相比较于需要将活性成分维持在药物剂型(例如软胶囊)的溶液或分散体中的技术，固体口服剂型例如明胶胶囊或片剂会降低生产成本。

本发明的口服剂型是由水溶性长春瑞滨盐，有利地长春瑞滨双酒石酸盐和赋形剂的混合物制得的固体剂型。它们由至少一种稀释剂和一种润滑剂组成，并能通过数种制备过程得到。这些过程是生产固体剂型的常规工业过程，为专业人员已知，因此完全适于工业产生。

本发明组合物的制备过程由将数种化合物干燥混合，接着将其分配在明胶胶囊中或采用终片剂包衣步骤进行压片以组成。