[发明专利]稳定化的吡铂剂型

说明书

相关专利申请的交叉引用

本申请要求2007年6月27日提交的美国临时申请60/946,639、2008年2月8日提交的美国临时申请61/027,388和2008年5月21日提交的美国临时申请的61/055,071优先权，所有上述申请的全部内容均通过引用的方式纳入本文。

背景技术

吡铂(picoplatin)是一种新一代有机铂药物，它对于多种恶性肿瘤的治疗都具有良好前景，所述恶性肿瘤包括那些对原先的有机铂药物(例如顺铂或卡铂)已经具有抗性的恶性肿瘤。吡铂对于多种癌症或肿瘤的治疗都展现出良好前景，所述癌症或肿瘤包括小细胞肺癌、结肠直肠癌和激素抵抗性前列腺癌。

吡铂的结构为：

其命名为顺式-氨络二氯(2-甲基吡啶)铂(II)，或为[SP43]-氨络(二氯)(2-甲基吡啶)铂(II)。该化合物为二价铂的平面复合物，该二价铂为四配位并具有三种不同的配体类型。其中两个配体为阴离子性，另两个为中性；这样使得吡铂中的铂带+2电荷，吡铂本身为中性化合物，并不需要存在抗衡离子。其名称“吡铂”指的是该分子中含有α-皮考啉(2-甲基吡啶)，该名称已经过美国药名委员会(USAN)、英国药名委员会(BAN)和国际非专利药名委员会(INN)的批准。吡铂在文献中还被称为NX473、ZD0473和AMD473，公开于美国专利No.5,665,771、6,518,428和PCT/GB01/02060。

公知的是平面四配位的铂(II)复合物容易被氧化，例如与氯形成八面体Pt(IV)复合物。另外还公知的是，平面的铂(II)复合物会被多种亲核试剂(例如卤化物、胺类和含硫化合物，在某些条件下所述亲核试剂还可能为水)轴向攻击，从而发生配体取代反应。因此，虽然在避光条件下，吡铂在纯的状态下比较稳定，但是在某些条件下(例如存在亲核分子的条件下)仍会发生降解，特别是在溶液中时。已知吡铂可以通过形成水合复合物而分解，所述水合复合物是通过用水代替一个氯离子而产生的。参见Advanced Inorganic Chemistry，F.Albert Cotton andGeoffrey Wilkinson，Second Revised Edition(1966)and later editions，Interscience Publishers。据信吡铂在给药后会在患者体内经历一定程度的代谢转化，从而通过对两个氯离子配体之一的取代而形成两种不同的水合形式。中性的水分子取代氯阴离子会导致生成阳离子性物质，这种阳离子性物质具有反应活性，会与细胞DNA相互作用导致交联，并最终导致细胞死亡。还已知吡铂在存在某些过渡金属氧化物(例如二氧化钛和氧化铁)的条件下也不稳定。

吡铂在水中的低稳定性、对光和某些金属盐的不温性、毒性和致畸性均对制备有效液体剂型构成了障碍。因此，仍然需要可同时用于非消化道给药和口服给药的吡铂的有效且稳定的剂型。

发明内容

本发明涉及抗癌药物吡铂的稳定液体剂型，用于制备本发明剂型的方法，以及使用本发明的剂型的方法。本发明的剂型可适用于非消化道给药或适用于口服给药。

本发明的多个实施方案提供了用于吡铂的剂型，其中稳定了吡铂防止其水解降解。在多个实施方案中，可药用形式的氯离子存在于吡铂的pH经过调整的水溶液中，所存在的氯离子的浓度足以减少吡铂的水解讲解。在多个实施方案中，所存在的氯离子的浓度为至少约9mM。在多个实施方案中，氯离子可由可药用盐酸盐提供，例如氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙或它们的组合。或者，氯离子可由盐酸提供。所述剂型的pH可通过用用盐酸和氢氧化钠滴定来加以调整。

本发明的多个实施方案提供了用于制备吡铂的稳定水性剂型的方法。在多个实施方案中，本发明的方法包括将包含在适合盐中或者酸形式的氯离子溶解到吡铂的水溶液中，其中氯离子的量可有效水溶液中的吡铂以防止例如水解降解。氯离子有效浓度不低于约9mM。氯化物的浓度范围最高可达至少约155mM(等渗的)或更高。所述有效的氯离子浓度可以通过在溶液中存在至少约0.05wt％氯化钠来实现，所述氯化钠的浓度范围最高达约0.9％(等渗的)或者甚至更高，只要所使用的浓度是无毒的。在多个实施方案中，可使用含有2-5wt％氯化钠的水溶液，在使用前加以稀释或者直接输注。可以将氯化钠以盐形式加入到溶液中，或者可以通过加入适合量的盐酸并且使用氢氧化钠溶液滴定来原位制备氯化钠。还可以使用氯离子的其他来源。