[发明专利]多孔复合材料，其制备方法以及在获得组织工程装置中的应用

说明书

说明

本发明涉及多孔复合材料，其制备方法及其在骨质骨和/或骨-软骨再生和 获得组织工程装置中的应用。

正如人们理解的那样，骨组织是一种非常复杂的生物矿化复合材料，主要 由无机组分(70-80％)和有机组分(20-30％)构成，所述无机组分例如是 羟基磷灰石(HA)和水，所述有机组分例如是I型胶原、蛋白聚糖和其它非胶 原蛋白质。在骨形成过程中，低结晶度羟基磷灰石纳米晶体聚集并以其纤维形 式紧密附着于有机组分之上，由此它们形成具有完美机械和弹性性能的纳米结 构的复合材料。

骨缺损及其缺失体积再生的相应需求或现有体积增长的需求构成了整形外 科、上颔面和神经外科领域的主要挑战。已经研究了各种生物材料并将其作为 骨替代物，其已经显示出高生物相容性，同时这样的仿生性使得受体骨组织及 其细胞成分的生物学机制激活，促进新的形成以及骨整合过程。当该功能完成， 这些材料通常被完全再吸收，为新生骨留出专门的空间。这种再生过程通常定 义作“引导骨再生”。

例如，在国际专利申请WO 03/071991中公开了一种多孔基质，其可以用作 骨再生材料，由不溶于水的纤维状聚合物，尤其是不溶性胶原，胶原衍生物或 用磷酸钙矿化改性的明胶衍生物构成。生物聚合物可以和水溶性配体混合使用， 例如可溶性胶原、明胶、聚乳酸、聚乙醇酸和其它。矿化可以通过用碱性pH的 钙离子和磷酸离子水溶液处理聚合物纤维获得。然后添加水溶性配体并与矿化 的生物聚合物水溶液混合；然后将得到的混合物冷却并冷冻干燥。多孔基质可 以通过添加如戊二醛来交联。

国际专利申请WO 06/031196公开了一种由生物材料和矿物质构成的多孔复 合物。生物材料可以选自大范围的产品，包含蛋白质(例如，胶原、弹性蛋白、 明胶以及其它)、肽、多糖。矿物质可以是磷酸钙，例如磷灰石或取代磷灰石、 或透钙磷石、磷酸三钙、磷酸八钙。生物矿物可以用各种交联剂交联，例如丙 烯酰胺，聚酯，戊二醛，乙醛，甲醛或核糖。复合物可以这样制备：将生物材 料与矿物质在水中根据各种方法混合，以获得悬浮液，随后将其冷冻干燥。

Chun-Hsu Yao等，“Calvarial bone response to tricalcium phosphate-genipin crosslinked gelatin composite”，Biomaterials 26 (2005)，p.3065-3074，报道了对通过将明胶与京尼平(genipin)和磷酸三 钙陶瓷颗粒交联获得的多孔可生物降解复合物在体内生物响应性的研究。将 0.5w/％京尼平水溶液加入到18％明胶水溶液中以制备明胶交联物。随后，将 磷酸三钙以尺寸为200-300μm的颗粒的形式(从Merck得到)加入。在固化 之后，将复合物在-80℃下冷冻并冷冻干燥。

Yoshitake Takahashi等，“Osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells in biodegradable sponges composed of gelatin and β -tricalcium phosphate”，Biomaterials 26(2005)p.3587-3596，公开 了由明胶和β-磷酸三钙构成的可生物降解多孔材料的制备方法以及它们在间 质干细胞在体外成骨分化中的应用。这些材料已经通过将胶原用戊二醛在β- 磷酸三钙的存在下交联并随后冷冻干燥而制备。

Hae-Won Kim等，“Stimulation of osteoblast responses to biomimetic nanocomposites of gelatin-hydroxyapatite for tissue engineering scaffolds”，Biomaterials 26(2005)，p.5221-5230，最终涉及对成骨细 胞在基于胶原/羟基磷灰石的纳米复合物存在下在体外响应的研究。纳米复合物 通过羟基磷灰石和明胶溶液共沉淀以及随后冷冻干燥来制备。羟基磷灰石可以 通过将钙离子和磷酸根离子加入到明胶溶液中获得，或通过直接将粉末形式的 羟基磷灰石与明胶溶液混合获得。

本申请人旨在获得这样一种多孔复合材料，它可用于加速骨和/或骨-软骨 再生，显示出与快速的新组织形成相称的合适的体内吸收速度，因此所述复合 材料尤其适合于实施骨和/或骨-软骨再生技术以及获得组织工程装置。