[发明专利]稠合的苯并咪唑和氮杂苯并咪唑的区域选择性金属催化合成

说明书

发明领域

本发明涉及用于区域选择性合成式(I)化合物的方法，该式(I)化合物是有价值的药物活性成分制备中有用的中间体，

其中R1；R2；R3；R4；J1；J2；J3；J4和G具有下文指出的含义。

发明背景

本发明涉及直接金属催化的区域选择性方法，其用于由2-卤代-硝基芳烃和内酰胺开始制备多种式(I)的不对称多官能稠合的苯并咪唑或氮杂苯并咪唑。优选的金属是钯和铜。

稠合的苯并咪唑在药物开发中起重要作用且毫无疑问地可以将其视为药物研究中的优势结构。若干包含稠环结构的苯并咪唑衍生物具有抗炎、镇痛、抗关节炎、抗癌活性或这些活性的组合(A.J.Charlson，J.S.Harrington，Carbohydrate Research 1975，43，383-387；P.Bender美国专利4186205，1980；Chem.Abstr.1980，92，181195；H.G.AlpermannArzneim.-Forsch.1966，16，1641；R.Zhou，E.B.Skibo J.Med.Chem.1996，39，4321-4331)。

与该支架的极其重要相反，至今没有获得稠合的苯并咪唑和稠合的苯并咪唑的通用区域选择性途径。迄今为止极少的可用方法通常是需要苛刻反应条件的多步过程且在底物范围方面受到限制，其成本效益较差并因此使用受限(J.R.McLure，J.H.Custer，H.D.Schwarz，D.A.Lill，Synlett，710-712；E.B.Skibo，I.Islam，W.G.Schulz，R.Zhou，L.Bess，R.BoruahSynlett，1996，297-309；F.Aldabbagh，W.R.Bowman Tetrahedron 1999，55，4109-4122)。

虽然已经报道了用于将芳基卤化物与内酰胺交叉偶联的钯催化方案(J.Yin，S.L.Buchwald Org.Lett.2000，2，1101-1104；D.J.Madar，H.Kopecka，D.Pireh，J.Pease，M.Pliushchev，R.J.Sciotti，P.E.Wiedeman，S.W.Djuric Tetrahedron Lett.2001，42，3681-3684)，但是已报道的只有一个实例采用2-卤代-硝基芳烃衍生物。R.G.Browning，V.Badarinarayana，H.Mahmud，C.J.Lovely在该实例中描述了中等收率的1-溴-2-硝基-苯和吡咯烷-2-酮衍生物的偶联(Tetrahedron 2004，60，359-365)。

虽然已经报道了用于将芳基卤化物和内酰胺交叉偶联的铜催化方案，但是采用2-卤代-硝基芳烃的实例非常少。Wei Deng，Ye-Feng Wang，YanZou，Lei Liu，Qing-Xiang Guo描述了1-碘-2-硝基苯和吡咯烷-2-酮的偶联(Tetrahedron Lett.2004，45，2311-2315)。

然而，2-卤代-硝基芳烃，特别是2-氯-硝基芳烃与内酰胺的钯-催化交叉偶联未显示出普遍适用性，且此外没有使用稠合的苯并咪唑或氮杂苯并咪唑的区域选择性合成。

通向稠合的苯并咪唑或氮杂苯并咪唑的有限的区域选择性途径常常妨碍对潜在药物物质或具有例如农业应用的物质的优化，并伴随较差的成本效益。因此，本发明在制备药物和农业应用中的生物活性化合物的中间体或最终产物是很有用的。

发明概述

本发明提供了由式II的2-卤代-硝基芳烃和式III的内酰胺开始向式I的多种不对称多官能稠合的苯并咪唑或氮杂苯并咪唑的直接金属催化的区域选择性合成途径。优选的金属为钯和铜。因此本发明一方面是有效且通用的钯催化的偶联方法(步骤1)，其用于取代的2-卤代-硝基芳烃获得式IV的中间体。在本发明另一方面中，提供了用于式IV中间体的随后还原性氨基环化(步骤2)的有效方法，其可以通过步骤1的粗反应混合物进行或任选地在通过硅藻土垫简单过滤后使用还原剂进行。

所提供方法的优点在于其包括用于合成稠合的苯并咪唑或氮杂苯并咪唑的新颖的、直接区域选择性催化的、温和且通用的方法，其也可以作为“一锅法”进行。因此该方法非常有时间效益和成本效益。此外，反应条件适合宽范围的官能团和各种起始材料，它们可以很容易地获得或甚至可以商购。

发明详述