[发明专利]过渡金属催化的2H-吲唑合成

说明书

发明领域

本发明涉及一种用于区域选择性合成式(I)化合物的方法，该式(I)化合物是有价值的药物活性成分制备中有用的中间体，

其中R0、R1、R2、R3、R4、R5、A1、A2、A3、A4、Q和J具有下文指出的含义。

发明背景

本发明涉及一种直接过渡金属催化的方法，其用于由2-卤代-苯基乙炔或(2-磺酸酯基)苯基乙炔和单取代肼制备式(I)的多种多官能取代的2H-吲唑或取代的2H-氮杂吲唑。

吲唑显示多种生物活性，并可以被认为是药物研究中的重要结构。通过对所观察到的生物活性的多篇报导以及通过若干基于吲唑的化合物正在作为药物开发或出售的事实充分证明吲唑支架调节与多个生物靶点相互作用的能力，这证实该杂环可以是有价值药物活性成分的重要要素。某些生物活性的实例包括抗炎活性(R.J.Steffan，E.Matelan，M.A.Ashwell，W.J.Moore，W.R.Solvibile，E.Trybulski，C.C.Chadwick，S.Chippari，T.Kenney，A.Eckert，L.Borges-Marcucci，J.C.Keith，Z.Xu，L.Mosyak，D.C.Harnish J.Med.Chem.2004，47，6435-38)。

当然，吲唑或氮杂吲唑的用途不限于上述药物应用。例如众所周知吲唑可以用于许多其它应用，例如作为植物生长调节剂(Y.Kamuro，K.HiraiChemical Regulation of Plants，1982，17，65)或尤其是液晶(C.Canlet，M.A.Khan，B.M.Fung，F.Roussel，P.Judeinstein，J.-P.Bayle New.J.Chem.1999，23，1223)。

根据杂环的取代方式，吲唑存在3种同分异构形式如1H-、2H-和3H-吲唑，并且虽然已经开发出多种合成法用于形成1H-吲唑，但不存在常规方案用于合成2H-吲唑。

通过直接的N-芳基化或N-烷基化制备取代的2H-吲唑或取代的2H-氮杂-吲唑的已知方法不可避免地以差的选择性获得N(1)和N(2)区域异构体的混合物(J.J.Song，N.K.Yee，Org.Lett.，Vol.2，No.4，2000，519-521；L.D.Shirtcliff，T.R.Weakley，M.M.Haley，F.，R.Herges J.Org.Chem，，2004，69，6979-85)。迄今为止极少的可用方法通常是低收率并具有受限底物范围的区域选择性的多步过程，因此成本效益较差并因此使用受限，但遭受与上文提及的传统工艺同样的限制。

尽管已经报道了大量用于芳基卤化物与酰胺、胺、酰肼和腙之间的分子间交叉偶联的过渡金属催化的方案，但是仅有三个实例采用肼。Buchwald等人描述了在甲苯和叔丁氧金属碱中使用钯催化剂在单取代1，1-和1，2-二取代肼与芳基溴之间交叉偶联以获得期望的中等至良好收率的芳化肼的若干实例(S.L.Buchwald，S.Wagaw，O.Geis WO99/43643)。Cacchi等人报道了用于将1，1-二烷基-取代的肼-(LiCl₂)₂加合物与芳基溴以良好收率交叉偶联的类似催化体系(S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，E.Licandro，S.Maiorana，D.Perdicchia Org.lett.2005，2，1497-1500)。Vasilevsky和Prikhodko在与(2-氯-5-硝基苯基)芳基乙炔的交叉偶联反应中采用肼以获得良好收率的1H-吲唑(T.A.Prikhodko，S.F.VasilevskyRuss.Chem.Bull.Int.Ed.，2001，50，1268-1273)。通过钯催化的多米诺偶联-环化反应进行反应，并且报道了反应范围仅限制于4个实例并仅采用(2-氯-5-硝基苯基)芳基乙炔。此外，Vasilevsky和Prikhodko就同样信息也报道了钯催化的2-碘芳基肼和4-硝基苯基-乙炔的多米诺Sonogashira-环化反应以获得低收率4-硝基苄基-1H-吲唑的单一实例。在报道中也描述了通过N’-(2-碘苯基)乙酰肼和4-硝基苯基乙炔之间同样的多米诺Sonogashira-环化反应形成收率为30％的2H-吲唑的单一实例。

现在已经发现可以通过直接的、催化的、温和的、通用和区域选择性合成避免所提及的缺点。