[发明专利]用于类固醇阴道释放的新体系的药物组合物

说明书

背景技术

本发明包括一种经阴道施用的固体药物剂型，其仅含有孕酮，或者与雌二醇组合的孕酮。当前已经证实效应生殖器官(脑下垂体-卵巢和子宫)接受比来自呈送给它们的激素的控制类型更具有宽容性的刺激(de Ziegler，1995)。另一方面，关于激素及其在经阴道施用时的效果，近来已经公开了另一个甚至更出乎意料的现象。在子宫内膜组织水平上的高效率以及用这种给药方式获得的低孕酮血浆浓度已经变得明显(Miles等，1994；Fanchin等，1997)。

从90年代开始，已经注意到对于施用药物的替代方式的研究的临床兴趣越来越大。这种兴趣的原因主要是避免首发于肝脏的、口服药物的过早代谢的需要。与其α-还原代谢物的高浓度相比，经口达到的循环孕酮浓度非常低，其α-还原代谢物已知是一种神经心理学副作用的来源(Nahoul等，1987；Arafat等，1988)。这种最小的血浆浓度激素分布解释了排除口服孕酮作为子宫内膜的经前变化的诱导物(Bourgain等，1990；Gibbons等，1998)和作为体外受精周期中黄体期的支持(Devroey等，1989)的原因。

另一方面，在长期治疗中的注射方式是令人不舒服的，并且不能避免副作用，例如疼痛和并发症，如寒性脓肿。从古代以来，阴道方式就被认为是替代方法之一。最近，我们见证了这种药物施用方式的复兴，因为新的释放体系的发展已经导致了优异的药物代谢动力学分布，并具有最小的副作用。

激素替代疗法和其他长时间需要激素的症状中的许多与类固醇释放相关的问题可以用阴道内给药来克服。已知的是，一般来说，包括雌激素，它们通过阴道粘膜的上皮高效快速地被吸收(Chien，1992)，(Rigg.LA.等，1978)。

术语“第一子宫步骤”在文献中用来描述药物在骨盆器官中比在外周循环中达到更高浓度水平的现象(Bulletti等，1997)，(Einer-Jensen等，2001)。为此，所谓的脉管逆流机制需要溶质的局部静脉-动脉传递，文献中已经广泛证明了这种传递的存在(Cicinelly等，1998；Alexander等，2004)。

阴道具有自清洁系统，这增强了与保持药物在阴道系统内相反的重力作用。因此，粘膜附着是阴道水平药物释放体系的基本特征。聚合物使得药物可以停留在阴道内并且以恒定的速度向阴道系统释放，形成在阴道内腔与下面的静脉和静脉毛细管的宽泛网络之间的‘浓度梯度’(Bernkop等，2004)，(Gavini E.等，2002)。后一个概念对于能够实现透膜被动扩散的分子而言是基本的(Vermani和Garg，2000)。阴道系统内的这种扩散对低分子量(约300道尔顿)的亲脂性分子是有利的(Niswender，2002)。

天然孕酮和雌二醇具有这样的要求，并且它们主要的临床应用与辅助受精周期中黄体期的支持有关，其中，已经使用了释放激素的促性腺激素(GnRH)的类似物。

关于前妊娠蛋白的连续或按期治疗的使用在‘后WHI时代’(妇女健康倡议)中是一个有争议的问题，并且其与乳腺癌的关联性也是有怀疑的。但是，最近，瑞典的两组随机临床研究表明，在经历乳腺癌后，每三个月使用10天前妊娠蛋白的依次重复，乳腺癌的复发每一表现出增加的趋势，但是，连续组合治疗组则在乳腺癌的显著增加变得明显时被中断(vonSchulta等，2005)。

激素替代疗法的心血管风险的最新发现已经提高了在停经后妇女中的担心，这些妇女选择不使用这种治疗减缓更年期症状。在本文内，采用了没有伤害的方式，这种伤害使得提出通过替代措施的激素治疗。在这样的方案中，阴道孕酮(45-100mg)每月或者两周施用10天。最近，HealthNational Institute of France(INSERM)的研究表明，与用前妊娠蛋白发生的情况相比，微粉化的孕酮不增加乳腺癌的风险(Fournie等，2005)。因此孕酮的阴道给药意味着实现类固醇对效应器官(子宫肌膜和子宫内膜)的显著作用，而在系统循环水平上几乎没有影响，避免距离效应(Norman和Mac Lennan；2005)。黄体期支持以及激素替代疗法都需要长期使用孕酮。

由于这些原因，已经确定通过阴道方式给药对孕酮是最合适的。药物阴道释放体系

阴道方式传统上已经用于局部起作用的药物例如抗菌剂和抗寄生物剂的释放。但是，由于阴道的自清洁系统，传统的体系如乳膏、泡沫、子宫托和胶状物在它们的目标位置保持较短的时间。所以，药物的有效治疗水平限于短时间内，因此需要定时重复施用。良好的药物释放体系必须提供可控且持久的施用药物水平。