[发明专利]用作酪氨酸酶抑制剂的新型4-杂芳基咪唑-2-硫酮、它们的制备方法和它们在人类药物和化妆品中的用途

说明书

本发明涉及作为工业和有益产品的新型4-杂芳基咪唑-2-硫酮化合 物。它还涉及它们的制备方法和它们在用于治疗或者预防色素沉着性病 症的药物组合物或者化妆品组合物中作为酪氨酸酶抑制剂的用途。

皮肤(特别地人类皮肤)的色素沉着由通过树状细胞、黑素细胞的黑 色素合成而产生。黑素细胞包含细胞器(被称为黑素体)，该细胞器将黑 色素转移到角化细胞的上层，其然后通过表皮的分化被转运至皮肤的表 面。

在黑色素生成酶中，酪氨酸酶是催化该黑色素合成的头两个步骤的 关键酶。酪氨酸酶的纯合突变导致I型眼皮白化，其特征为完全没有黑 色素的合成。

为了治疗由黑色素产生的增加而导致的色素沉着病症(对于这种疾 病没有治疗满足病人和皮肤科医生的所有期望的治疗)，开发新型方法被 证明是重要的。

已知的皮肤亮白化合物的大多数是苯酚/邻苯二酚。这些化合物抑制 酪氨酸酶但是它们中大多数对于黑素细胞，由于导致醌(对毒性负责)形 成的氧化现象，是细胞毒性的。这种毒性作用具有引起永久的皮肤脱色 素的风险。

然而，本申请人公司现在已经出人意料地和令人惊讶地发现具有4- 杂芳基咪唑-2-硫酮结构的新型化合物显示出非常好的对酶酪氨酸酶的 抑制活性和非常低的细胞毒性。

这些化合物可应用于人类药物，特别地在皮肤病学应用和在化妆品 领域中。

在已知的杂芳基咪唑-2-硫酮衍生物中，一些已经被描述为具有抗炎 性能(S.Maeda，M.Suzuki，T.Iwasaki，K.Matsumoto和Y.Iwazawa，Chem. Pharm.Bull.，1984，32，7，2536-2543).

专利JP05132422公开了一些咪唑-2-硫酮作为酪氨酸酶抑制剂的用 途。然而，在该文件中没有描述在4位用杂芳基取代的咪唑-2-硫酮衍生 物。对于4-杂芳基-咪唑-2-硫酮结构的化合物没有显示出酪氨酸酶的抑 制活性。事实上，申请人公司已经出人意料地和令人惊讶地发现某些4- 杂芳基咪唑-2-硫酮结构的化合物(本发明的目的)显示出比专利 JP05132422的化合物大得多的酪氨酸酶的抑制活性。

因此，本发明涉及以下通式(I)的化合物：

其中

X是氧原子或硫原子，

Y是碳原子或氮原子，

当R2＝H时，那么R1代表：

-C1-C7烷基，

-C3-C7环烷基，该环的碳原子之一可任选地被氧或者硫原子替代，

-C4-C9环烷基烷基，

-羧基，

-C1-C6烷氧基羰基，或者

-用C1-C4烷氧基羰基取代的C1-C4烷基，

和当R2不同于氢原子时，那么R1和R2，相同或不同的，选自：

-C1-C7烷基，

-C3-C7环烷基，该环的碳原子之一可任选地被氧或者硫原子替代，

-C4-C9环烷基烷基，

-羧基，

-C1-C6烷氧基羰基，或

-用C1-C4烷氧基羰基取代的C1-C4烷基，

和当R2位于相对于R1的邻位时，那么R1和R2可以形成包含5 或者6个碳原子的烃环

以及它们的盐和互变异构形式。

本发明还涉及式(I)化合物、它们的盐或者它们的互变异构形式用于 制备药物组合物的用途，该药物组合物用于治疗或者预防色素沉着过度 病症。

互变异构形式可以用下列方式表示：

在通式(I)化合物与可药用酸的加成盐中，优选地可以提到与有机酸 或者与无机酸的盐。

合适的无机酸为例如氢卤酸，如盐酸或者氢溴酸、硫酸或者硝酸。

合适的有机酸为例如苦味酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸或者三氟甲烷磺 酸。

通式(I)的化合物还可以呈与水或者与溶剂的水合物或者溶剂化物 的形式存在。

用于形成溶剂化物或者水合物的合适的溶剂为例如醇，如乙醇或者 异丙醇，或者水。

根据本发明，根据本发明的化合物的通式(II)的杂环基

选自以下杂环：

根据本发明，“C3-C7环烷基”表示包含3-7个碳原子的饱和环烃 链。优选地，C3-C7环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环 庚基。