[发明专利]与肿瘤抗原结合的第一非标记单克隆抗体和用NIR荧光标记来标记的非交叉反应性第二单克隆抗体的组合物

说明书

本发明涉及与肿瘤抗原结合的非标记单克隆抗体和用NIR荧光标记来 标记的、与相同的肿瘤抗原结合的第二单克隆抗体的组合物，其中所述第 一和第二抗体不显示出交叉反应性。该组合物可以用于治疗患有与所述肿 瘤抗原过表达有关的实体瘤的患者。本发明还涉及所述第一和第二抗体的 共同施用，以及在用所述组合物治疗或共同施用所述抗体过程中获得所述 肿瘤或患有所述肿瘤的患者的NIR荧光图像的方法。

发明背景

治疗法中的单克隆抗体

在正在进行的寻求改进针对癌症的治疗武器库中，除外科手术、化学 疗法和放射疗法以外的第四种武器已经出现了，即靶向疗法。靶向疗法包 括，酪氨酸激酶受体抑制剂(小分子抑制剂，如伊马替尼、吉非替尼 (gefitinib)，和埃罗替尼(erlotinib))、蛋白酶体抑制剂(硼替佐米 (bortezomib))、生物应答改良剂(denileukin diftitox)和单克隆抗体(MAbs)。 Mab作为靶向疗法的显著特异性使它们成为有前景的用于人类治疗的试 剂。Mab不仅可以在治疗学上用于预防疾病，而且它们还可以用于诊断各 种各样的疾病，测量血清蛋白和药物水平，测定组织和血液类型和识别参 与免疫应答的传染剂和特异性细胞。开发中的全部生物技术药物中的大约 1/4是Mab，且约30种产品正处于使用或研究中。大部分Mab用于治疗 癌症。(Gupta，N.；等，Indian Journal of Pharmacology(印度药理学杂志) 38(2006)390-396；Funaro，A.；等，Biotechnology Advances(生物技术进 展)18(2000)385-401；Suemitsu，N，等，Immunology Frontier(免疫学前 沿)9(1999)231-236)。

标记的单克隆抗体和体内成像

若干体内成像方法可用于量化肿瘤组织中的治疗抗体，其通常基于所 述抗体的标记衍生物。所述标记的抗体通常包括用放射性标记来标记的抗 体，所述放射性标记诸如，例如¹²⁴I、¹¹¹In、⁶⁴Cu、和其他标记，以用于正 电子成像术(PET)(参见例如，Robinson，M.K.，等，Cancer Res(癌症研究) 65(2005)1471-1478；Lawrentschuk，N.，等，BJU International(国际BJU)97 (2006)916-922；Olafsen，T.，等，Cancer Research(癌症研究)65(2005) 5907-5916；和Trotter，D.E.，等，Journal ofNuclear Medicine(核医学杂志) 45(2004)1237-1244)，¹²³I、¹²⁵I、和^99mTc和其他，以用于单光子发射计算 机化断层显像(SPECT)(参见例如，Orlova，A.，等，Journal of Nuclear Medicine(核医学杂志)47(2006)512-519；Dietlein，M.，等，European Journal ofHaematology(欧洲血液学杂志)74(2005)348-352)。

此外，已知用于体内成像技术的非放射性标记，例如近红外(NIR)荧光 标记、可活化染料(activatable dyes)、和engodogenous报告基团(荧光蛋 白，如GFP-样蛋白，和生物发光成像)(Licha，K.，等，Adv Drug Deliv Rev (现代药物递送综述)，57(2005)1087-1108)。特别地，NIR荧光成像可 以用于量化肿瘤组织中的治疗性抗体。近红外成像相对于其他目前使用的 临床成像技术的优势包括以下各项：同时使用多种可区分探针的潜力(在 分子成像中很重要)；高瞬时分辨率(在功能性成像中很重要)；高空间分 辨率(在体内显微镜法中很重要)；和安全(无致电离辐射)。