[发明专利]一种用于治疗神经变性疾病的奈拉美生的新组合物

说明书

发明领域

[0001]本发明涉及包含奈拉美生和谷氨酸盐释放抑制剂(GRI)的组合物，和这种组合物在治疗神经变性疾病中的应用。

发明背景

[0002]谷氨酸盐是CNS中主要的兴奋性神经递质，而且谷氨酸盐功能障碍涉及急性神经变性疾病(例如，中风和损伤)，慢性神经变性疾病(例如，帕金森病，阿尔茨海默病，亨廷顿氏症，ALS)，和许多神经学和精神病学疾病(例如，癫痫症，帕金森病，药物依赖，抑郁症，焦虑症和慢性病)的症状学。

[0003]在许多CNS疾病，包括局部缺血，损伤和癫痫症，以及慢性疾病，如阿尔茨海默病(AD)，帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化(ALS)中，兴奋毒性促进了神经元的退化。谷氨酸盐激活了突触后受体，包括亲离子的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体。已经有人猜测NMDA受体的过度激活在神经变性疾病中起关键作用[Krieger et al.，C.Trends Pharmacol Sci，1996，17，114-120；Danysz et al.，NeurotoxRes，2002，4，119-126；Arundine and Tymianski，Cell Calcium，2004，34，325-337]。

[0004]运动神经元疾病是神经变性疾病，其涉及运动神经元的进行性丧失。运动神经元疾病的例子包括肌萎缩性侧索硬化(ALS)，病毒诱导的小儿麻痹症，山黧豆中毒，原发性脊髓侧索硬化，进行性肌萎缩，假延髓病性麻痹，进行性延髓麻痹，进行性核上麻痹，肯尼迪氏病和脊髓性肌萎缩。

[0005]利用谷氨酸盐释放抑制剂(GRI)，如利鲁唑，拉莫三嗪，磷苯妥英，加巴喷丁，普瑞巴林和芦贝鲁唑，已经建议作为治疗神经变性疾病的有希望的方法。由于GRI的作用模式，也即在它变得毒害神经或发作期间阻碍神经元放电之前，阻断谷氨酸盐传递，认为GRI在治疗神经变性疾病中是有效的[Benismon et al.，N Engl J Med，1994，330，585-591；Lacomblez et al.，Lancet，1996，347，1425-1431]。

[0006]肌萎缩性侧索硬化(ALS)涉及上和下运动神经元。该疾病以散发和遗传形式存在，其是临床上难区分的。这种常见的成人运动神经元疾病中进行运动神经元的特有选择性变性和死亡的机理仍然是未知的；但是，关于选择性运动神经元死亡的一个重要假说是谷氨酸盐介导的兴奋毒性[Rothstein，et al.，Clin Neurosci，1995，3，348-359]。

[0007]利鲁唑，又名2-氨基-6-三氟甲氧基苯并噻唑或6-(三氟甲氧基)苯并噻唑-2-胺，是唯一批准用于治疗肌萎缩性侧索硬化(ALS)的药物，目前由Sanofi Aventis作为销售。利鲁唑显示了延髓和肢体功能的改善，但是仅仅是存活时间的较少改善，虽然是统计学上显著的(也即，与空白对照剂相比高达90天)。因此，存在用于ALS的改进的药物疗法的需要。

[0008]大约20％的ALS案例是单基因和常染色体显性的(家族性ALS-fALS)。fALS最常见的原因是编码过氧化物歧化酶1(SOD1)的基因中的点突变，过氧化物歧化酶1(SOD1)是一种负责清除过氧化物离子的酶[Rosen et al.，Nature.1993；362(6415)：59-62]。

[0009]ALS的病理学标志是脑干和脊髓中下运动神经元，和运动皮质中上运动神经元，以及皮质脊髓束的变性，同时伴有反应性神经胶质增生。虽然已经提出了散发的和SOD1相关的ALS中许多可能的机理，但是ALS中进行选择性运动神经元死亡的准确发病机理还没有被阐明[Van Damme et al.，Neurodegenerative Dis.2005；2：147-159]。