[发明专利]具有改善特性的重建表面活性剂

说明书

本发明涉及一种重建表面活性剂，其含有脂质载体，以及天然表 面活性剂蛋白SP-C的特定多肽类似物与包含重复单位序列的多肽的 组合，该重复单位由3至8个各种疏水性氨基酸残基和一个碱性氨基 酸残基组成。

本发明还涉及相应的药物组合物及其用于预防和/或治疗RDS和 其他呼吸道疾病的用途。

发明背景

人肺由称为肺泡的大量小气囊组成，其中，气体在血液和肺的气 室之间交换。在健康个体中，这种交换通过含有蛋白质的表面活性剂 复合物的存在来介导，这种复合物防止肺在呼气末期塌陷。

肺表面活性剂复合物主要由脂质组成，并含有少量各种蛋白质。 缺少足够水平的这种复合物导致肺功能失常。这种症状称为呼吸窘迫 综合征RDS，它经常侵袭早产儿。

用提取自动物肺的修饰的天然表面活性剂制剂能有效地治疗所述 综合征。

可购得的修饰的表面活性剂制剂是，例如，源自猪肺的固尔苏、 提取自小牛肺灌洗液的Infasurf和化学修饰的天然牛肺提取物 Survanta。

这些表面活性剂制剂的主要成分是磷脂，如1，2-二棕榈酰-sn-甘 油基-3-磷脂酰胆碱，通常称为二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)，磷脂酰 甘油酯(PG)和表面活性剂疏水性蛋白B和C(SP-B和SP-C)。

由于来自动物组织的表面活性剂制剂的缺点，如复杂的生产和灭 菌过程以及可能诱导免疫反应，因此已经研发了模拟修饰的天然表面 活性剂组成的合成表面活性剂。

所述合成表面活性剂称为重建表面活性剂。

然而，已经证实了研发临床有效的重建表面活性剂非常复杂，因 为天然疏水性蛋白太大而不易合成，结构复杂并且纯化形式下不稳定。

为了替代所述的天然疏水性蛋白，现有技术中已经提出了部分对 应于它们的序列及其类似物的一些合成多肽，并且例如，公开于 WO89/06657、WO92/22315、WO95/32992、US 6,660,833、EP 413,957、 WO91/18015和WO00/47623。

然而，根据可获得的文献，在动物研究中，用重建表面活性剂治 疗引起差的肺气体容积和呼气末期肺泡开放程度，并且为了获得用修 饰的天然表面活性剂获得的相当的体内活性，换气需要呼气末期正压 (PEEP)(Johansson J等，J Appl Physiol 2003，95，2055-1063； Davis AJ等，Am J Respir Crit Care Med 1998；157，553-559)。

可获得的重建表面活性剂制剂实际上不能在呼气末期在肺泡中形 成稳定的磷脂膜。

因此，在肺顺应性方面对于具有改善特性的重建表面活性剂始终 还有未能满足的需求。

特别地，对于能够确保肺泡稳定性，并且因此能够保持呼气末期 肺泡稳定性而不需要用PEEP换气的重建表面活性剂制剂存在需求。

已经发现，并且本发明的目的在于，就肺顺应性而言，特别就有 效维持呼气末期肺泡开放性而不需要通过PEEP换气的能力而言，为了 提供具有改善特性的重组表面活性剂制剂，天然SP-C蛋白的特定多肽 类似物可以有利地与特定的多肽结合，该多肽含有交替的3至8个各 种疏水性氨基酸残基和一个碱性氨基酸残基的序列。

在其中用外源性表面活性剂制剂而没有使用PEEP治疗未成熟的 新生儿的RDS的模型中，所述多肽的组合对肺气体容积起作用，肺气 体容积是呼气末期肺泡开放程度的指标。

发明概述

本发明涉及一种重建表面活性剂，其含有脂质载体，以及天然表 面活性剂蛋白SP-C的特定多肽类似物与包含重复单位序列的多肽的 组合，该重复单位由3至8个，优选4至5个各种疏水性氨基酸残基 和一个碱性氨基酸残基组成。

特别地，本发明涉及一种重建表面活性剂，其包含：

a)脂质载体；

b)至少20个氨基酸残基并且不超过40个氨基酸残基的多肽，具 有通式(I)表示的序列

F_eG_eI_fP_fS_gSPVHLKRX_aBX_bGALLΩ_pG_pL_p    (I)

其中：