[发明专利]肺表面活性物质的给药方法

说明书

发明领域

本发明涉及用于预防和/或治疗需要这种治疗的婴儿的呼吸窘迫综合症的方法，所述方法包括通过细管气管内给予肺表面活性物质，以及涉及包括所述肺表面活性物质和细管的试剂盒。 

发明背景 

人的肺由大量的小的空气囊(称为肺泡)组成，在其中进行血液与肺的空气空间之间的气体交换。在健康个体中，这种交换是由包含蛋白质的表面活性剂复合物介导的，所述复合物防止肺在呼气结束时塌陷。 

肺表面活性剂复合物主要由脂质构成并包含少量的各种蛋白质。这种复合物的水平不足导致肺的机能障碍。这种综合症被称为呼吸窘迫综合症(RDS)并在早产婴儿中是发病和致死的最重要原因。 

RDS主要通过对有此需要的人给予提取自动物肺的外源的肺表面活性物质制备物(称为经过修饰的天然的表面活性剂)用替代疗法来治疗。例如，用于临床实践的经过修饰的天然的表面活性剂是得自猪肺并以商标 出售的猪肺磷脂；得自牛肺的贝拉康坦( 或 )、勃法克坦 和得自小牛肺的calfactant 

还已经开发了模拟经过修饰的天然表面活性剂组成的合成表面活性剂，称为重构的表面活性剂。 

外源的肺表面活性物质目前作为在盐水溶液中的悬浮液通过气管内滴注给予保持在间歇性正压换气(I PPV)情况下的插管的早产婴儿。然而，IPPV本身是侵入性操作，其经常需要补充的药物，如用镇静剂、止痛剂和儿茶酚胺处理。 

此外，很久以前就认识到RDS早产婴儿的IPPV可能引起发展为气胸和/或支气管肺发育异常(BDP)的肺损伤，并且可以引起粘液纤毛清除能力降低、粘膜损伤、和继发感染以及气管内的堵塞。 

考虑到与插管和机械换气有关的可能的并发症，已经将注意力集中于将外源性表面活性剂给药的不同方法。 

长久以来，作为极低出生体重(VLBW)婴儿的可能的最初的呼吸支持，已经在新生儿重病特别护理中引入了通过专门设计的经鼻装置(例如，面罩、尖头或管)将空气递送到肺中的早期的经鼻持续气道正压(Continuous Positive Airway Pressure，nCPAP)。 

最近，为了在没有机械换气的情况下给予外源的表面活性剂，已经提出了使用用nCPAP支持的使用被置于气管中的细的胃管(Gopel W等人，Abstract presented at the 20th International Workshop onSurfactant Replacement，Belfast，June 2-5，2005，page 12；Kribs，A等人，Paediatr Anaesth.2007 Apr；17(4)：364-9)。 

特别地， W和同事报告了在平均体重约1kg的自主呼吸婴儿中通过5Fr胃管给予稀释到30mg/ml的60mg牛来源的表面活性剂。 

然而，为了改进临床结果，目前推荐高于60mg/kg体重的最初剂量。高于60mg/kg的剂量需要使用更高浓度的表面活性剂制备物，特别是至少为40mg/ml。 

因为粘度随表面活性剂浓度的增加而增加，借助直径非常小的胃管(5Fr.，对应于约1.7mm)给予至少40mg/ml的浓度只有在使用低粘度的表面活性剂时才是可能的。事实上，高的粘度会使表面活性剂经过胃管和小气道的通过更困难，并且由此导致在早产婴儿的肺中的不均匀分布。理论上，高粘度的表面活性剂涉及胃管堵塞和急性气道阻塞的危险。 

考虑到用于递送外源表面活性剂的已知方法的缺点，需要可供选择的用于表面活性剂给药的治疗方法。这种方法应该提供至少相同的或优选改善的临床结果，而没有与气管插管和机械换气有关的可能的 并发症。 

本文中提供的治疗方法和试剂盒提供了优于已知疗法的显著改进。 

发明内容

本发明涉及用于预防和/或治疗需要这种治疗的患者的呼吸窘迫综合症的方法，所述方法包括以下步骤： 

a)以1-12cm水的压力用经鼻装置为所述患者提供经鼻的持续气道正压(nCPAP)； 

b)通过直径为5-12Fr的管(优选使用胃管)将悬浮在药学可接受的含水介质中的肺表面活性物质给予到所述患者的气管中；和

c)在给药结束时除去所述管； 

其中肺表面活性物质悬浮液以至少40mg/ml的浓度施用并且粘度低于20mPas。 

本发明的另一个方面涉及肺表面活性物质用于生产药物组合物的用途，所述药物组合物用于对患有呼吸窘迫综合症的患者给药，所述给药操作包括以下步骤：