[发明专利]缺血/再灌注保护组合物和使用方法

说明书

相关申请的交叉引用

根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2007年4月12日提交的美国申请号 60/911,460，2008年2月5日提交的61/026,321的优先权，其内容通过引 用全文纳入本文。

联邦资助的研究或开发

按照国防部高等研究计划署(Defense Advanced Research Projects Agency) (DARPA)授予的基金号W911NF-05-1-0432和W911NF-06-1-0088，美国政府 对本发明享有一定权利。

技术领域

本发明涉及缺血性伤害和再灌注损伤，更具体地说，涉及治疗或预防缺血 和/或再灌注导致的损伤和伤害的组合物和方法。例如，出血性休克可导致缺血 和/或再灌注损伤。

背景

缺血通常是血液供给受限制，从而产生组织伤害或机能障碍。缺血指某器 官的血液供给的绝对或相对短缺。血液供给的相对短缺表示血液供给(氧输送) 与组织充分供氧的要求不匹配。

再灌注损伤指缺血一段时期后血液供给输回组织时对该组织导致的伤害。 血液中没有氧和养分导致恢复循环时会产生炎症和氧化或过氧化伤害这一状 况。

发明概述

可将一种或多种酮体和褪黑素给予个体以保护该个体免遭缺血性伤害和/ 或再灌注损伤。

一方面，本发明提供缺血/再灌注保护组合物。本文公开的缺血/再灌注保 护组合物包含一种或多种酮体和褪黑素或基本上由它们构成。所述一种或多种 酮体可以是，例如D-β-羟基丁酸或其药学上可接受的盐(例如，D-β-羟基丁酸 钠)，乙酰乙酸或其药学上可接受的盐，或D-β-羟基丁酸(盐)和乙酰乙酸(盐)的 组合。褪黑素可以是，例如5-甲氧基-N-乙酰色胺。在一些实施方式中，所述 组合物基本上不含无机阴离子。

在一些实施方式中，缺血/再灌注保护组合物是液体组合物。当配制成液 体时，缺血/再灌注保护组合物可具有约0.1M-约0.8M酮体和约4μM-约150 mM褪黑素。在一具体实施方式中，缺血/再灌注保护组合物可具有约4M D-β-羟基丁酸钠和约43mM褪黑素。在一些实施方式中，缺血/再灌注保护 组合物基本上不含Cl^-。在液体组合物的某些实施方式中，溶剂是水。在一 些实施方式中，液体组合物包含增溶剂(例如DMSO)和/或稳定剂。

在其它实施方式中，缺血/再灌注保护组合物是干粉组合物。当配制成干 粉时，缺血/再灌注保护组合物中酮体与褪黑素的摩尔比是约100比1。

这种缺血/再灌注保护组合物还可包含一种或多种抗生素，一种或多种游 离脂肪酸，一种或多种镇痛剂，一种或多种激素，和/或改变细胞代谢的一种或 多种化合物(例如，多肽、反义或siRNA分子、药物或小分子)。

在一方面。本发明提供包含缺血/再灌注保护组合物的制品。在一个实施 方式中，所述制品可以是含有缺血/再灌注保护组合物(例如，液体制剂或干粉 制剂)的IV袋。在另一实施方式中，制品可以包含第一和第二容器，其中所述 第一容器装有缺血/再灌注保护组合物，所述第二容器装有溶剂。在这样的实施 方式中，可以将所述制品构建成第二容器中的溶剂能可控地与第一容器中的组 合物接触。在另一实施方式中，制品包括含有缺血/再灌注保护组合物的注射器 筒。在还有另一实施方式中，制品可包括包装材料和缺血/再灌注保护组合物， 其中所述包装材料可包括标签或包装插页，所述标签或包装插页载有关于治疗 正发生或曾发生失血，正发生或曾发生中风，将要或正进行医学措施(例如， 外科手术)的个体的使用说明。

在另一方面，本发明提供治疗正发生或曾发生失血的个体的方法。这些方 法包括将一种或多种酮体和褪黑素给予该个体。在一些实施方式中，所述一种 或多种酮体和褪黑素在一份组合物中一起给予。在某些实施方式中，需要治疗 的所述个体的StO2水平低于75％。所述给药步骤通常导致该个体的StO2水平 回复到高于75％，这表示该个体已经治疗过。在某些实施方式中，需要治疗的 所述个体的乳酸(盐)水平高于2.1mg/dl。所述给药步骤通常导致该个体的乳酸 (盐)水平回复到低于2.1mg/dl，这表示该个体已经治疗过。所述给药步骤通常 阻止个体的碱不足(base deficit)达到6mEq/L。