[发明专利]制备光学活性的乙烯基苯基醇的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备下式的光学活性醇：

(I)

或其镜像的方法，其中R¹为未经取代或经取代的杂芳基且R²为苯基或经取代的芳基，该制备通过使对应的酮在特殊的铂金属络合催化剂，特别在钌存在下不对称氢化实现。

背景技术

式I包含用于制备有用的抗气喘、抗过敏、抗发炎及细胞保护治疗剂的白三烯拮抗剂的中间物中间体。白三烯拮抗剂为对掌性手性化合物。其最突出的代表一为孟鲁司特(montelukast)，其生理活性形式为(R)立体异构物。式I化合物的对掌性手性中心的形成为沿着路径到达最终的白三烯拮抗剂的重要步骤，因为对应的酮的氢化反应必须以所获得光学富集或纯化的富含醇光学性或具有纯光学性的方式执行。因为该等种酮另外具有烯烃键，所以以标准的氢化催化剂氢化且随后通过光学解析拆分并非首选方法。理由是烯烃键倾向同时与酮基或甚至在其前氢化。因此，同时以立体选择及化学选择方式二者执行氢化是为一项重大挑战。

已知式I化合物可通过以化学计量的手性还原剂，特别为硼烷衍生物，还原对应的酮而获得。例如，EP 0480 717及US 2006/0223999揭示噁唑硼啶(oxazaborolidine)络合物的用途，EP 0 480 717另外叙述B-氯二异松蒎基硼烷(″氯化DIP″)的应用。如果硼烷衍生物为还原剂，则需要专业化及昂贵的设备用于处理该种棘手且昂贵的试剂，尤其对于商业生产。催化转移氢化反应为获得式I物质的另一种方法，如US 2006/008562中所揭示。然而，该种反应造成中等产量及低的反应健全性，同时需要相对大量的高价催化剂。

因此，对可在标准的大规模生产装置中施加便宜的氢气的催化不对称氢化反应有高度需求。

发明内容

上述的目标通过权利要求第1项的方法达成。

在许多以不同的催化剂均提供不想要的乙烯基氢化反应的不成功实验(参见比较性实施例)之后，申请人惊讶地发现有可能制备下式的光学活性醇：

(I)

或其镜像，其中R¹为未经取代或经取代的杂芳基及R²为苯基或经取代的芳基，该制备通过下式的酮：

(II)

其中R¹及R²如上述所定义，

与氢气在含有手性膦配基的铂金属络合催化剂存在下的不对称氢化反应，其中铂金属选自由钌、铑及铱；以及手性膦配基具有下式：

(III)

或其镜像，

其中

每一个R¹¹为苯基、4-甲基苯基、3，5-二甲基苯基、呋喃基或环己基；

每一个R¹²为氢、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

且其中

(a)每一个Q为氮，

及每一个R¹³为C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；或

(b)每一个Q为＝CR¹⁴-，R¹⁴选自氢、氟、氯、溴、碘及C_1-4烷氧基，

及每一个R¹³为C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；或

(c)每一个Q为＝CH-，

及两个R¹³基团一起形成式-O-(CH₂)_n-O-的一部分，其中n为从1至6的整数；或

(d)每一个Q为＝CR¹⁵-，且每一个R¹⁵与结合至相同的苯环的R¹³一起及与该苯环一起形成选自萘、四氢萘、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英、未经取代或经取代的苯并[1，3]二噁唑及N-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪的环系统。

在此及后文中，术语″铂金属″表示VIII族过渡金属钌、铑、钯、锇、铱及铂。

在此及后文中，应了解术语″C_1-n烷基″表示含有1至n个碳原子的任何直链或支链烷基。例如，术语″C_1-6烷基″包含如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、己基、异己基(4-甲基戊基)及类似物的基团。