[发明专利]氘化吗啉基化合物

说明书

相关申请案的交叉引用

本申请案主张2007年4月19日申请的美国临时申请案第60/912,807号在35U.S.C.§119下的优先权，其全部内容以引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及新颖的经取代吗啉基化合物和其衍生物、其医药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。本发明还提供包含本发明化合物的组合物和所述组合物在治疗通过投与5HT4血清素受体激动剂而得到有利治疗的疾病和病状的方法中的用途。

背景技术

莫沙必利(Mosapride)商品名为且化学名称是(+/-)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[4-氟苄基)-吗啉-2-基甲基]苯甲酰胺柠檬酸盐二水合物。

莫沙必利刺激胃肠神经丛中的血清素5-HT4受体，这增加乙酰胆碱的释放，从而增强胃肠运动和胃排空。

莫沙必利目前在远东已获批准，用于治疗与慢性胃炎相关的胃肠症状，包括胃灼热、恶心、呕吐和胃食管反流病(GERD)。莫沙必利也正处在用于胃肠倾倒综合征或胃切除术后综合征治疗的II期临床试验中。已使用莫沙必利开始其它临床研究，用于治疗患有帕金森病(Parkinson′s disease)的患者的便秘；治疗患有2型糖尿病的患者以改进胰岛素作用；治疗患有胃轻瘫的患者；和治疗患有鸦片剂(opiate)诱发的呼吸抑制的患者。

虽然莫沙必利存在有利活性，但仍需要新型化合物来治疗前述疾病和病状。

发明内容

定义

术语“改善”和“治疗”可互换使用且包括治疗性和/或预防性治疗。这两个术语意指降低、抑制、减弱、减小、阻止或稳定疾病(例如本文所列的疾病和病症)的发展或进展。

“疾病”意指损伤或干扰细胞、组织或器官的正常功能的任何病状或病症。

应认识到，取决于合成中所使用化学材料的来源，所合成化合物中的天然同位素丰度存在一定的变化。因此，莫沙必利制剂将固有含有少量氘化同位素物(isotopologue)。纵使存在这一变化，但天然丰度的稳定氢和碳同位素的浓度与本发明化合物的稳定同位素取代的程度相比，也很小且并非本质。参见例如瓦达(Wada E)等人，生物化学(Seikagaku)1994，66：15；盖尼斯(Ganes LZ)等人，比较生物化学与生理学：分子与整合生理学(Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol)1998，119：725。在本发明化合物中，当指定特定位置具有氘时，应理解这一位置处氘的丰度实质上大于氘的天然丰度(0.015％)。指定具有氘的位置通常在化合物中指定为氘的各原子处具有至少3000的最小同位素富集系数(氘掺入量为45％)。

如本文所用的术语“同位素富集系数”意指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比。

在其它实施例中，本发明化合物的各指定氘原子的同位素富集系数为至少3500(各指定氘原子处的氘掺入量为52.5％)、至少4000(氘掺入量为60％)、至少4500(氘掺入量为67.5％)、至少5000(氘掺入量为75％)、至少5500(氘掺入量为82.5％)、至少6000(氘掺入量为90％)、至少6333.3(氘掺入量为95％)、至少6466.7(氘掺入量为97％)、至少6600(氘掺入量为99％)或至少6633.3(氘掺入量为99.5％)。

在本发明化合物中，未特别指定为特定同位素的任何原子打算表示这一原子的任何稳定同位素。除非另作说明，否则当一个位置特别指定为“H”或“氢”时，应理解这一位置具有天然丰度同位素组成的氢。

术语“同位素物”是指除一个或一个以上位置处的同位素组成(例如H对D)外，与本发明具体化合物具有相同化学结构和化学式的物质。因此，同位素物的同位素组成与本发明的具体化合物不同。

如本文所用的术语“化合物”还打算包括其任何盐、溶剂化物或水合物。

本发明化合物的盐在酸与化合物的碱性基团(诸如氨基官能团)或碱与化合物的酸性基团(诸如羧基官能团)之间形成。根据另一实施例，化合物是医药学上可接受的酸加成盐。

如本文所用的术语“医药学上可接受”是指组分在合理医学判断范围内适合用于与人类和其它哺乳动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等且与合理的益处/风险比相称。“医药学上可接受的盐”意指向接受者投与后能够直接或间接提供本发明化合物的任何无毒的盐。“医药学上可接受的抗衡离子”是当向接受者投与后从盐释放时无毒的盐离子部分。