[发明专利]治疗性施用DHE用于快速减轻偏头痛而使副作用分布最小化的方法

说明书

发明的技术领域

本发明涉及治疗偏头痛的方法。特别的是，本发明涉及治疗偏头痛和 相关症状同时使与施用减轻偏头痛症状的药物相关的副作用或不良反应最 小化的方法。更特别的是，本发明涉及包含双氢麦角胺(DHE)的药物组合 物和方法，其中将这些药物组合物施用于患者，用于治疗偏头痛而无副作 用。

发明背景

偏头痛是引起患者就医的最常见的头痛。根据美国偏头痛研究II，在 美国约2800万年龄在12至更大的人(约13％的人口)患有头痛，其符合由 国际头痛协会建立的偏头痛的医学定义。这相当于每四个美国家庭中有一 个偏头痛患者。与十年前相比，被诊断的头痛符合偏头痛的医学定义的患 者的比例已经增加了。所有偏头痛患者中的大多数(53％)的疼痛的特征在 于或者引起严重的损伤或者迫使他们时常一次卧床休息数天。在过去的十 年中，医师探索治疗偏头痛的方法并没有显著的改变。(Lipton RB等人， Headache，(2001)41：638-645，646-657)。

已经制定了用于诊断偏头痛的三项鉴定偏头痛(ID偏头痛)的临床决 策。(Stewart WF等人，Neurology 1994；44(6 suppl 4)：S17-23)。偏头痛是一 类主要的头痛，某些人随着时间反复发作。偏头痛与其它头痛不同，因为 它们伴随例如恶心、呕吐或对光敏感的症状发生。在大多数人中，仅在头 的一侧感觉到搏动的疼痛。偏头痛分为“有先兆”或“无先兆”。先兆是 一组神经学症状，通常是视力模糊，其作为警告标志。具有先兆的患者在 头痛开始前不久通常看到鲜明彩色的闪光或闪烁的光。但是，大多数偏头 痛患者不具有这些警告标志。

多种体液物质被认为是偏头痛的主要因素。这些包括5-羟色胺、组胺、 前列腺素、血小板因子、内啡肽和血管活性神经肽。许多研究人员已经研 究了偏头痛的病原学。目前的研究不再完全支持血管性头痛的血管扩张/ 血管收缩机制，即动脉扩张引起疼痛和收缩等于减轻。现在研究还涉及无 菌炎症，可能发生在硬膜中，作为引起血管性头痛的因素。未知的触发器 活化血管周围三叉神经轴突，其释放血管活性神经肽(P物质、降钙素基因 相关肽等)。这些物质产生局部炎症，即血管扩张、血浆外渗、肥大细胞脱 粒，这些引起刺激传导到脑干和更高中枢，其反过来引发头痛(Moskowitz， M.A.(1992)Neurogenic versus vascular mechanisms of sumatriptan and ergot alkaloids in migraite(舒马普坦和麦角生物碱在偏头痛中的神经性和 血管性机制)，Trends Pharmacol.Sci.13，307-311)。

偏头痛治疗或是预防性治疗，或是对症治疗。对于每月出现2至4或 更多次头痛的患者，如果它们严重得足以影响日常活动，可以选择预防性 药物治疗。β阻断剂，例如普萘洛尔是最常用的。其它常用药 物包括5-羟色胺拮抗剂例如马来酸美西麦角、钙通道阻断剂 、阿米替林和麦角胺与颠茄生物碱和苯巴比妥 的制剂。所有这些药物具有显著的副作用，包括镇静作用、无力和不能驾 驶、口干、便秘、体质增加和胃肠道痉挛和疼痛。对于对症治疗，通常应 用麦角胺和咖啡因。其它用于治疗偏头痛的药物包括半乳 糖二酸异美汀、非甾体抗炎药(NSAID，例如等)、双氢麦角胺和更新的曲坦，例如舒马曲坦等。当频繁应用麻醉药，例如FIORINAL和(布他比妥和可待 因)，除了遇到危险，还包括值得注意的反跳性头痛和习惯性的可能性。

施用5-羟色胺激动剂很好实现了治疗偏头痛。最广泛应用的5-羟色胺 激动剂是曲坦，包括舒马曲坦、佐米曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、依 来曲普坦、夫罗曲普坦和阿莫曲普坦。这些化合物与5-羟色胺5-HT_1D/1B受体特异性结合。在较小程度上，还将麦角生物碱例如酒石酸麦角胺(本文 称为麦角胺)和甲磺酸双氢麦角胺(也称为双氢麦角胺或DHE)应用于多种 疾病状态，包括但不限于治疗急性偏头痛。