[发明专利]培美曲塞的固体形式

说明书

技术领域

本专利申请涉及培美曲塞及其盐的固体形式以及其制备方法。本申请还涉及无定形的培美曲塞二钠盐及其制备方法。

背景技术

培美曲塞二钠在化学上被称为L-谷氨酸，N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-二钠盐七水合物，其由式(I)的化学结构表示。

式I

培美曲塞是通过干扰细胞复制所需的叶酸依赖型代谢途径来发挥其作用的抗叶酸抗肿瘤药。认为其通过抑制嘌呤和嘧啶的生物合成中所需的三种酶——胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶(GARFT)——来起作用。在市场中可以以的商标名获得培美曲塞。

Taylor等在US 5,344,932中描述了培美曲塞、其相关化合物和药学上可接受的阳离子。

Chelius等在WO 01/14379 A2中公开了培美曲塞二钠晶体水合物晶形I及其制备方法。

Chelius等在WO 01/62760中公开了培美曲塞二钠七水合物晶形II及其制备方法。

Journal of Organic Process Research & Development，Volume 3，1999，第184页描述了培美曲塞二酸的制备方法。

Busolli等在WO2008021411中公开了用于制备培美曲塞二酸的药学上可接受盐的方法。

Busolli等在WO2008021405A1中公开了培美曲塞二酸的七种晶形(被称为晶形A、B、C、D、E、F和G)及其制备方法。

仍不断需要充分稳定的培美曲塞二钠和培美曲塞二酸的新固体形式，以及易于放大至生产量的制备方法。

发明内容

一方面，本发明提供了化合物，其为无定形形式的培美曲塞二钠盐。本发明提供了各种实施方案和变体。

另一方面，本发明提供了包含固体形式的培美曲塞二钠盐的组合物，其中至少50重量％的固体培美曲塞二钠盐为无定形形式的培美曲塞二钠盐。本发明提供了各种实施方案和变体。

另一方面，本发明提供了化合物，其为晶体形式的培美曲塞二钠盐，具有用2θ角表示并使用配有铜Kα-辐射源的衍射仪获得的X-射线衍射图，其中所述X-射线粉末衍射图包括选自具有以下2θ角的峰中的5个或更多个峰：4.0±0.2、17.3±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、29.0±0.2和43.3±0.2。

另一方面，本发明提供了培美曲塞二钠盐的固体分散体，其包含i)无定形形式的培美曲塞二钠盐；和ii)药学上可接受的载体。

另一方面，本发明提供了用于制备无定形培美曲塞二钠的方法，包括：

i)提供培美曲塞二钠在溶剂中的溶液；和

ii)除去溶剂。

另一方面，本发明提供了用于制备固体的方法，所述固体为无定形形式和晶体形式的培美曲塞二钠盐的混合物，所述方法包括：

i)提供培美曲塞二钠盐的水溶液，

ii)加入能够与水形成共沸混合物的有机烃溶剂，和

iii)进行共沸蒸馏直至获得固体。

另一方面，本发明提供了化合物，其为培美曲塞二酸的晶形A，其X-射线粉末衍射图(XRPD)具有在约5.8±0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、18.6±0.2、19.6±0.2、20.4±0.2、24.5±0.2、24.9±0.2、25.8±0.2、28.9±0.2、29.2±0.2、29.6±0.2和32.8±0.2度的2θ处的峰。

另一方面，本发明提供了用于制备培美曲塞二酸的晶形A的方法，包括以下步骤：

a)提供培美曲塞二酸的乙醇溶液；

b)冷却以使固体沉淀；和

c)分离所沉淀的固体，其为培美曲塞二酸的晶形A。

另一方面，本发明提供了化合物，其为培美曲塞二酸的晶形B，其X-射线粉末衍射图(XRPD)具有在约5.7±0.2、12.1±0.2、12.3±0.2、17.7±0.2、18.4±0.2、20.2±0.2、22.2±0.2、22.5±0.2、22.7±0.2、24.7±0.2、25.6±0.2、25.8±0.2、26.6±0.2、28.2±0.2、30.3±0.2、31.3±0.2和31.8±0.2度的2θ处的峰。

另一方面，本发明提供了用于制备培美曲塞二酸的晶形B的方法，包括：

a)提供培美曲塞二酸的异丙醇溶液；