[发明专利]用于抗病毒治疗的吩噻嗪衍生物

说明书

1发明背景

1.1技术领域

[0001]本发明提供预防和治疗病毒感染的组合物和方法。因此本 发明可以用于医学、药理学、病毒学和药物化学领域。

1.2相关技术

[0002]几乎没有好的选择可以用于预防或治疗病毒感染。大多数 的抗病毒药物通过抑制病毒基因组的转录来干扰病毒复制。通常，这 些药物抑制与病毒基因组转录有关的特定蛋白质，例如聚合酶或转录 酶；这些药物常会产生不需要的毒性，因为病毒极大地依赖于病毒基 因组复制的宿主因素。此外，对于给定的靶点的高特异性性质，病毒 基因组中的小突变通常足以产生对化疗耐受的病毒株。此外，尽管药 物抑制活病毒的复制，但它们不能消灭宿主中潜伏或退隐的病毒；因 此，患者被迫——如果非不确定的话，长期——服用抗病毒药物并遭 受它们的毒性效果。不出意外地，这样用药的患者不能持续治疗，仍 然被感染，并产生了其他感染的潜在持续来源。

[0003]因此，需要更好的抗病毒化疗药物和鉴定这些化疗药物的 更有效策略。这种需要对于患有慢性和令人虚弱的病毒感染例如人免 疫缺陷病毒(HIV)和丙型肝炎(HCV)的患者是特别迫切的，由于上述原 因，对于这些病毒还没有好的治疗方法。

[0004]但是，新的病毒威胁迫在眉睫。文明不断扩散到地球上最 偏远的地区，给大量人口带来了异地病毒感染的危险。过去每一年， 出血性发热例如埃博拉病毒(EBOV)、马尔堡病毒(马尔堡)和立夫特山 谷热病毒(RVFV)感染的报告数字逐渐增加。还有其他的病毒感染也可 以导致潜在的虚弱效果，例如回归热、关节痛和疲劳；这些病毒包括： 庞塔托鲁病毒(PTV)、西尼罗河病毒(WNV)、基孔肯雅病毒(CHK)、 东方马脑炎病毒(EEEV)、西方马脑炎病毒(WEEV)，拉萨病毒(LASV)和 登革热病毒(DENV)。

[0005]例如，其他“新”病毒(也就是说，相对于工业化世界是 新的)之一是委内瑞拉马脑炎病毒(也称委内瑞拉马脑脊髓炎， “VEEV”)。VEEV是所有马科动物包括马、驴(野生和家养)和斑马的 一种蚊传播的病毒疾病。感染VEEV的马科动物显示一种或多种下列 症状：发热、抑郁、食欲不振、虚弱以及中枢神经系统障碍(不协调、 咀嚼动作、垂头、“锯木架”姿势、转圈、四肢划动和抽搐)。在一些 情况中，感染VEEV的马在临死前可以没有临床体征。VEEV的临床体 征会与其他影响中枢神经系统的疾病体征混淆。其他疾病包括东方马 脑炎、西方马脑炎、非洲马病、狂犬病、破伤风和细菌性脑膜炎。VEE 也可能被错认为中毒。可以通过在实验室中分离病毒或通过测定血液 中病毒抗体的存在来进行确定性诊断。

[0006]人类也会接触到这种疾病。病毒感染的健康成年人会发生 流行性感冒样症状，例如高烧和疼痛；那些免疫系统较弱的患者，以 及儿童和老人的病情会变得更为严重或者甚至死亡。

[0007]导致VEEV的病毒主要是通过蚊子传播的，它们叮咬受感 染的动物，然后叮咬其他动物或人并以其他动物或人为食。疾病的传 播速度取决于VEEV病毒的亚型和蚊子群的密度。VEEV的地方性亚型 是某些地区特有的疾病。一般这些亚型不会传播到其他地区。地方性 亚型与啮齿动物-蚊子的传播循环有关。这些形式的病毒会导致人疾 病，但是一般不会影响马的健康。另一方面，流行性亚型会通过大群 体迅速传播。这些形式的病毒对于马是高致病性的，也会影响人的健 康。马，而非啮齿动物，是携有和传播该疾病的主要动物种类。受感 染的马在它们的循环系统中产生出种类庞大的病毒。当食血昆虫以这 些动物为食时，它就会染上这些病毒并将其传播给其他动物或人。尽 管其他动物，例如牛、猪和狗会被感染，但是它们一般不显示疾病体 征或者使其传播。