[发明专利]含有流感疫苗的冻干制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有流感疫苗的冻干制剂。更具体而言，本发 明涉及一种改善流感疫苗稳定性的冻干制剂。进而，本发明涉及一 种该冻干制剂的制备方法。

背景技术

流感是由流感病毒感染呼吸系统而引起的疾病。通常，流感在 感染流感病毒开始的1～2天左右的潜伏期之后，出现38℃以上的发 热，接着出现头痛、全身倦怠感、关节痛和肌肉痛等全身症状，出 现咳嗽或有痰等呼吸系统症状，上述症状通常在1周以内恢复。但是， 如果老年人、婴幼儿、孕妇、有呼吸系统或循环系统慢性疾患的患 者、糖尿病患者或慢性肾功能不全患者等感染流感，则流感会引起 肺炎或支气管炎等严重的并发症，根据不同情况有时甚至会导致死 亡。另外，流感不仅引起严重的健康伤害，而且其感染力强，在短 时间内集中感染很多人，所以还造成社会和经济的巨大损失。

为了预防由感染流感所带来的健康伤害、降低社会及经济的损 失，给与流感疫苗是最有效的方法。目前作为流感疫苗的制剂，已 知用作注射剂的液体制剂和用作滴鼻剂的冷冻制剂，但目前尚未有 稳定性优异的干燥制剂上市(例如参见非专利文献1)。

流感疫苗以液体制剂的形态流通时，为了防止流感疫苗失活， 必须在流通及保存时始终保持在低温，即冷藏环节是必不可少的。 另外，流感疫苗以冷冻制剂的形态流通时，为了稳定地保持制剂， 在流通及保存时也要求保持疫苗处于冷冻状态。如上述所述被制剂 化成液体制剂或冷冻制剂的流感疫苗，在运输和保存中需要高度的 温度管理(参见非专利文献2)，所以难以在保持流感疫苗活性的情 况下使其在供给电力不足的地区或不具备低温运输手段的地区流 通。

为了克服上述液体制剂或冷冻制剂的缺点，使流感疫苗以干燥 制剂的形态流通是有效的。因此，近年关于流感疫苗的冻干制剂， 公开了配合乳糖或海藻糖进行制剂化的技术，但是未给出其稳定性 的情况(参见非专利文献3)。

与其他疫苗相同，流感疫苗对热的敏感性高，并且已知在高温 或凝固点以下活性被破坏(参见非专利文献2)。即便只是进行干燥 处理或冻干处理，也存在在配制时或保存时流感疫苗的活性经时降 低的问题。尚未发现能够克服上述问题的技术，迄今为止尚未报道 流感疫苗的干燥制剂成功实用化的例子。

非专利文献1：Deborah A.Buonagurio et al.，Vaccine，Vol.24 (2006)，2151-2160.

非专利文献2：Stephen E.Zweig，Vaccine，Vol.24(2006)，5977- 5985.

非专利文献3：Robert J.Garmise et al.，AAPS PharmSciTech 2006； 7(1)Article 19，E1-E7.

发明内容

本发明是鉴于上述背景技术而研究得到的，目的在于提供一种 改善流感疫苗稳定性的冻干制剂。

本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现在制 备含有流感疫苗的冻干制剂时，通过对满足下述(A)～(C)条件 的水溶液进行冻干，能够得到流感疫苗的稳定性显著改善的冻干制 剂：

(A)含有(i)流感疫苗、(ii)疏水性氨基酸和(iii)精氨酸 及其酸加成盐；

(B)配合上述成分(iii)使其相对于得到的冻干制剂的总量为 20～85重量％；和

(C)通过控制构成上述成分(iii)的精氨酸与其酸加成盐的比 率，调节pH至8～10。

基于上述发现，并进一步反复改良从而完成了本发明。

即，本发明提供一种如下所述的含有流感疫苗的冻干制剂。

项1、一种含有流感疫苗的冻干制剂，其特征在于，

所述冻干制剂是对含有(i)流感疫苗、(ii)疏水性氨基酸和(iii) 精氨酸及其酸加成盐的水溶液进行冻干而得到的，

(iii)精氨酸及其酸加成盐的配合比例相对于冻干制剂的总量为 20～85重量％，并且精氨酸及其酸加成盐二者的比率在使上述水溶 液的液性为pH8～10的范围内。

项2、项1所述的冻干制剂，其中，(i)流感疫苗为经脱盐处理 的疫苗。

项3、项1所述的冻干制剂，其中，(ii)疏水性氨基酸为苯基丙 氨酸，或者为缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸中的至少一种与苯基丙氨 酸的组合。