[发明专利]HAT乙酰化启动子和其组合物在促进免疫原性中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药组合物及其在医学治疗中的用途。更具体来说，其涉及增强患者体内所选细胞的免疫原性，由此使所述细胞对身体免疫系统的识别和消除更敏感的组合物和医学治疗。

背景技术

细胞毒性T-淋巴细胞(CTL)反应是免疫系统的主要组成部分，其在对表面上表达外源抗原的已感染细胞或恶性细胞和侵入有机体进行的免疫监督和免疫破坏中发挥作用。抗原特异性T-细胞受体的配体是由外源抗原肽片段结合主要组织相容性复合物(MHC)分子构成的复合物。细胞毒性T淋巴细胞识别与MHC I类分子结合的肽，所述分子通常在细胞表面上作为包括肽部分的三元复合物来表达。三元复合物的形成涉及将细胞质中因蛋白质降解而生成的肽转运至内质网腔中。

已鉴定出两个位于MHC区域中的基因且其在此细胞质肽转运中发挥作用，即TAP-1和TAP-2。

先前技术概述

美国专利第6,361,770号，杰弗里(Jefferies)等人，在2002年3月26日颁布，其教示通过将编码并表达TAP-1或TAP-2的核酸序列引入靶细胞中而在靶细胞表面上增强MHC I类分子表达的方法。靶细胞中TAP-1或TAP-2的表达可增强MHC I类表面分子在靶细胞上的呈递，从而使得其可通过免疫系统的CTL来检测并消除。所述方法尤其可用于与肿瘤细胞相关的情况，其缺少蛋白酶体组份而使得其TAP表达低于正常量并且因此不能表达充足的可通过CTL识别的MHC I类表面分子。通过添加核酸序列增强TAP的原位表达，可使靶细胞经历免疫系统CTL的识别和作用。

已知染色质结构的调节在基因表达控制中具有重要作用。染色质结构调整中所涉及的基因失调节与细胞不受控生长、宿主免疫监督逃避和肿瘤发生密切相关。

发明内容

现已发现，染色质重建在与抗原加工(TAP)-1(抗原加工机构的重要组份)相关的转运蛋白调节中具有一定作用。先前已显示染色质模板中、尤其乙酰化敏感启动子近端区域处高水平的乙酰化核心组蛋白与转录活性位点相关，且因此现已确定组蛋白H3乙酰化在TAP-1转录调节中具有重要作用。具体来说，已发现高特异性组蛋白脱乙酰酶抑制剂曲古抑菌素A可在癌细胞中十分有效地促进TAP-1转录和表面MHC I类呈递，从而使其免疫原性增强。据显示TAP-2、泰帕森(Tapasin)、MHC I、LMP2，7等都可通过TSA来上调。

因此根据本发明的第一方面，提供藉助提高通过细胞毒性T-淋巴细胞检测的MHC I类表面分子的呈递来增强细胞免疫原性的方法，其包含向细胞投与有效量的生物可接受物质，所述物质可促进细胞中的基因转录而导致细胞MHC I类表面表达增强。

根据第二方面，本发明提供投与哺乳动物以增强其细胞MHC I类表面表达的医药组合物，所述组合物包含生物可接受物质和适宜佐剂或载剂，所述生物可接受物质可促进细胞中TAP-1基因转录或MHC I类表达中所涉及其它基因的转录，从而使细胞MHC I类表面表达增强。

本发明另一方面提供TAP-1表达增加量的物质和适宜佐剂或载剂在制备或制造投与哺乳动物的组合物中的用途，所述哺乳动物患有涉及过量TAP-1表达缺陷细胞的病症，且所述物质可促进细胞中TAP-1基因的转录从而使细胞MHC I类表面表达增强。

附图说明

图中的附图1-8是自下文以一定详细程度阐述和论述的各个具体实验性实例所获得结果的图示和图解代表。

本发明进一步阐述于下文“实验程序”和“实例”部分中。

具体实施方式

根据优选实施例，生物可接受物质係组蛋白H3脱乙酰酶抑制剂，例如异羟肟酸基组蛋白H3脱乙酰酶抑制剂；组蛋白乙酰基转移酶、或具有内在组蛋白乙酰基转移酶活性的转录辅激活因子。

根据具体优选实施例，物质为曲古抑菌素A、或包含CBP/p300蛋白质家族至少一个成员的组蛋白乙酰基转移酶。

尽管本发明不欲受任何据信用于发挥作用的作用机制或生化机制的特定理论束缚，但提供并假定以下内容以更好地理解本发明及其实践。