[发明专利]哌啶GPCR激动剂

说明书

技术领域

本发明涉及G-蛋白偶联受体(GPCR)激动剂。具体而言，本发明涉及可用于治疗肥胖症(例如作为饱腹感的调节剂)、代谢综合征和糖尿病的GPCR激动剂。

背景技术

肥胖症以相对于身体尺寸过多的脂肪组织量为特征。临床上体脂肪量由体重指数(BMI；体重(kg)/身高(m)²)或者腰围评价。当个体的BMI高于30，并且具有已证实的超重的医学后果时，其被认为是肥胖的。体重增加，特别是由腹部脂肪引起的体重增加，与糖尿病、高血压、心脏病及许多其它健康并发症例如关节炎、中风、胆囊疾病、肌肉和呼吸问题、背部疼痛甚至某些癌症的患病风险增加有关，这已是一段时间以来被公认的医学观点。

治疗肥胖症的药理学方法主要与通过改变能量摄入和消耗之间的平衡来减少脂肪量有关。许多研究已明确地证实肥胖症与涉及调节能量稳态(homeostasis)的脑回路(brain circuitry)之间的联系。直接和间接的证据表明，除了许多神经肽途径(例如神经肽Y和黑皮质素)之外，能量的摄入和消耗的中央控制还涉及5-羟色胺能途径、多巴胺能途径、肾上腺素能途径、胆碱能途径、内源性大麻素途径、阿片类途径和组胺能途径。下丘脑中枢也能够感受到涉及维持体重和肥胖程度的外周激素例如胰岛素和瘦蛋白，以及源于脂肪组织的肽。

针对与胰岛素依赖性I型糖尿病和非胰岛素依赖性II型糖尿病相关的病理生理学的药物具有许多潜在的副作用，并且不足以解决很大部分患者的血脂异常(dyslipidaemia)和高血糖。治疗经常集中于患者个体的需要，利用饮食、锻炼、降血糖药和胰岛素治疗，但仍持续需要新的抗糖尿病药，特别是耐受性更好且副作用更少的抗糖尿病药物。

相似地，代谢综合征(综合征X)使人处于罹患冠状动脉疾病的高风险中，并且以一系列风险因素为特征，所述风险因素包括向心性肥胖(腹部部位过量的脂肪组织)、葡萄糖耐受不良、高甘油三脂和低HDL胆固醇，以及高血压。已证实心肌缺血和微血管疾病是与未治疗的或控制不良的代谢综合征相关的病态。

持续需要新的抗肥胖症药和抗糖尿病药，特别是耐受性好且副作用少的药剂。

GPR119(先前被称为GPR116)是在WO00/50562中被认为是SNORF25的GPCR，所述文献中既公开了人类受体也公开了大鼠的受体，US 6,468,756还公开了小鼠受体(检索号：AAN95194(人类)、AAN95195(大鼠)和ANN95196(小鼠))。

在人类中，GPR119在胰腺、小肠、结肠和脂肪组织中表达。人类GPR119受体的表达特征表明其作为用于治疗肥胖症和糖尿病的靶的潜在用途。

国际专利申请WO2005/061489、WO2006/070208、WO2006/067531和WO2006/067532公开了作为GPR119受体激动剂的杂环衍生物。国际专利申请PCT/GB2006/050176、PCT/GB2006/050177、PCT/GB2006/050178和PCT/GB2006/050182(在本发明优先权日之后公布)公开了其他的GPR119受体激动剂。

本发明涉及GPR119的激动剂，所述激动剂可用于治疗肥胖症(例如作为饱腹感的次要调节剂)、代谢综合征、和糖尿病。

发明内容

式(I)的化合物：

或其药学可接受盐是GPR119激动剂，且可用于肥胖症和糖尿病的预防性治疗或治疗性治疗。

具体实施方式

本发明涉及式(I)的化合物，或其药学可接受的盐：

其中X和Y之一是O，并且另一个是N；

R¹是SO₂R⁵；

R²是氢、卤代(halo)或甲基；

R³是氢或甲基；

R⁴是C_2-5烷基；和

R⁵是C_1-3烷基。

在本发明的一个实施方案中，X是O，而在另一个实施方案中，Y是O。

R¹优选为-SO₂CH₃。

R²优选为氢、氟代、氯代或甲基，更优选氢或氟代。

在本发明的一个实施方案中，R³是氢，而在另一个实施方案中，R³是甲基。当R³是甲基时，由此产生的立构中心优选具有(R)-构型。