[发明专利]用于治疗精神疾病的新颖化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及式(I)化合物及其盐，其制备方法，含有它们的药 物组合物以及其用于精神疾病的治疗或辅助治疗等中的用途。

背景技术

根据报导，化合物[式(II)][3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异 噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-9-羟基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-吡 啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮；3-{2-[4-(6-fluoro-benzo [d]isoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]-ethyl}-9-hydroxy-2-met  hyl-6，7，8，9-tetrahydro-pyrido[1，2-a]pyrimidin-4-one或 IUPAC名称：3-[2-[4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-yl) -1-piperidyl]ethyl]-7-hydroxy-4-methyl-1，5-diazabicyclo [4.4.0]deca-3，5-dien-2-one；CAS Nr.144598-75-4；MW 426.48；Paliperidone或9-OH risperidone或9-羟基利培酮] 是苯并异噁唑衍生物，是新一代的抗精神病药。化合物[式(II)] 是一种具有独特性质的选择性单胺能拮抗剂，它与5-羟色胺能 的5-HT2受体和多巴胺的D2受体有很高的亲和力。化合物[式 (II)]也能与α1-肾上腺素能受体结合，并且以较低的亲和力与 H1-组胺能受体和α2-肾上腺素受体结合。化合物[式(II)]不 与胆碱能受体结合。化合物[式(II)]是强有力的D2拮抗剂，可 以改善精神分裂症的阳性症状，但它引起的运动功能抑制，以及 强直性昏厥都要比经典的抗精神病药少。对中枢系统的5-羟色 胺和多巴胺拮抗作用的平衡可以减少发生锥体外系副作用的可 能，并将其治疗作用扩展到精神分裂症的阴性症状和情感症状。

化合物[式(II)]是相对于治疗精神病的药物利培酮的新一 代药物。美国FDA于2006年12月批准由JANSSEN制药公司开发的化 合物[式(II)]口服缓释制剂(Invega)上市。用于治疗精神病 的口服缓释制剂。但由于化合物的羟基导致亲水性增加，从而降 低了其经口服的吸收率，其绝对生物利用度仅为28％，远低于利培 酮的绝对生物利用度(70％以上)，导致其每日用量大大增加。并导 致可能的未吸收药物的系统前(Pre-system)副作用的增加。化合 物[式(II)]的长链脂肪酸酯已被报导(WO99/25354)，其在体内 代谢成化合物[式(II)]的速度非常慢，不能很快地达到有效治 疗效果。为了克服以上有关化合物[式(II)]以及其脂肪酸酯的 缺陷，一系列化合物[式(II)]的衍生物[式(I)化合物]被合 成，这些化合物作为化合物[式(II)]的前药被摄入体内后经快 速代谢被还原成化合物[式(II)]而起有效治疗作用。

发明内容

本发明的目的是开发新的化合物，其是用于治疗精神疾病的 的前药。发明人由此得到的下面式(I)化合物具有体内易较快代谢 成化合物[式(II)]的优势，增加生物利用度，降低可能的未吸 收药物的系统前(Pre-system)副作用。有利于更好地调整剂量与 疗效，降低副作用，降低与其他药物相互作用的风险。

本发明涉及式(I)表示的化合物，其光学异构或其药用盐，其 是用于治疗精神疾病的前药或预药物。

其中，

手性中心(*)可以是R或S或RS(外消旋混合物)；

R为含七至二十个碳原子的芳香基；或一个至二十个碳原子的 饱和烷氧基或含二个至二十个碳原子的不饱和烷氧基或含四个至 二十个碳原子的环烷氧基或含七至二十个碳原子的芳香烷氧基； 或含一个至二十个碳原子的以下氨基：

其中R2，R3分别独立是氢，含一个至十个碳原子的饱和烷基 或含二个至二十个碳原子的非饱和烷基或含七至二十个碳原子的 芳香基。

R为含七个至二十个碳原子的芳香基，优选但不限于为：

其中，R4、R5分别为氢、1-6个碳原子的饱和烷基或烷氧基、 2-6个碳原子的不饱和烷基或烷氧基、OH、Cl、F、CN、羧基以及 酯基；优选但不限于氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟或羧 基。