[发明专利]制备2,4-二羟基苯基-4-甲氧基苄基酮的方法

说明书

本发明涉及一种通过于氟化氢（HF）中进行弗瑞德-克来福特 （Friedel-Crafts）酰化反应而制备式(I)的2,4-二羟基苯基-4-甲氧 基苄基酮的方法。

通式(I)的2,4-二羟基苯基-4-甲氧基苄基酮是制备异黄酮例如 7-羟基-4′-甲氧异黄酮或5，7，4′-三羟基异黄酮、7，4′-二羟基异 黄酮和考迈斯托醇（通式(IV)）的重要合成单元。

例如，2,4-二羟基苯基-4-甲氧基苄基酮已通过耗时的 Hoeben-Hoesch反应由苯乙腈、间苯二酚和氯化氢以极为一般的产率 获得（W.Baker等人,J.Chem.Soc 1929,2902）。

间苯二酚与苯基乙酸酐或游离酸在醚合三氟化硼存在下发生的产 率为67%的反应已被描述（S.Mohaty等人,Current Science,May 20, 1988,vol.57,N.10和US 5,981,775）。

另外，在40摩尔当量BF₃/Et₂O配合物的存在下，由间苯二酚和 4-甲氧基苯乙酸合成脱氧安息香的反应也已被描述（T.A.Hase，J. Chem.Soc.Perkin Trans.1,1991,3005）。

此外，由苯酚和苯乙酸利用二环己基碳二亚胺（DCC）和4-二甲 氨基吡啶（DMAP）合成2-苯基苯乙酮衍生物的反应也已被描述（WO 2005/054169）。

还已知安息香可在AlCl₃的存在下通过弗瑞德-克来福特酰化反应 获得（Indian J.Chem.Vol.6,1968,p.482）。

此外，还已知多羟基安息香可在双(三氟甲基)磺酰胺或BF₃/OEt₂的存在下通过离子液体的微波合成获得（Tetrahedron Letters,47, 2006,8375）。

所有这些方法都具有许多缺点。这些缺点如产率低、反应时间长 或使用诸如DCC和DMAP的昂贵试剂。使用诸如BF₃和AlCl₃的催化剂 会产生大量废水，而这些废水不得不通过复杂的方式加以处理。

从产业规模合成的实践方面来看，BF₃/Et₂O复合物是十分不适用 的，因为其具有极低的闪点。

现已发现式(I)的2，4-二羟基苯基-4-甲氧基苄基酮可通过将式 (II)的苯乙酸衍生物与式(III)的酚在液态氟化氢（HF）中反应而高产 率且高纯度地合成，

其中

R¹和R²各自为氢、氯、氟、溴、碘、CF₃、甲基、甲氧基、任选取 代的烷氧基、-OCF₃、-C(CH₃)₃、-CH₂(CH₃)₂、-CH(CH₃)₂，

R³为氢、Cl、F、Br、或任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、 -C(CH₃)₃，并且

X为羟基、F、Cl、或任选取代的烷氧基，或者Br。

所述方法的另一个优点在于，沸点为20℃的HF可通过蒸馏容易 地从产物中除去，并因而可被完全循环。HF还是一种非常价廉的原料， 并且可在工业中以上千吨的规模制备和使用。

R¹和R²优选为氢、甲基、甲氧基、C₁-C₆烷氧基、-OCF₃、-C(CH₃)₃， -CH₂(CH₃)₂，-CH(CH₃)₂，或氯、氟、溴、碘、CF₃。