[发明专利]制备固体非晶亚微米颗粒在水性介质中的稳定分散体的方法

说明书

本发明涉及颗粒，特别是亚微米颗粒在水性介质中的稳定分散体 的制备方法，还涉及颗粒在液体介质中的稳定分散体。更特别地，本 发明涉及包含高浓度的非晶的基本水不溶性药理活性化合物的颗粒 在水性介质中的分散体的制备方法，其表现出该基本水不溶性活性化 合物的降低的结晶速率。此外，该颗粒在水性介质，特别是颗粒的水 分散体中储存时基本没有表现出尺寸增加，该水分散体基本没有表现 出由奥斯特瓦尔德熟化引起的颗粒生长。

许多不同用途(包括油漆、油墨、杀虫剂和其它农用化学品的分 散体、抗微生物剂分散体和药理活性化合物分散体)都需要固体材料 在液体介质中的分散体。在制药领域中，许多药理活性化合物具有极 低的水溶性，这会造成低生物利用率。可以通过降低化合物的粒度， 特别是降至亚微米尺寸来改进这类化合物的生物利用率，因为这改善 该化合物的溶出度并因此改善其吸收。使用非晶颗粒时，这种效果预 计更显著。

以水悬浮液，特别是具有亚微米粒度的悬浮液形式配制药理活性 使该化合物能够静脉内给药并由此提供一种备选给药途径，其与口服 给药相比可能提高生物利用率。

但是，如果在介质中分散着一定范围的不同粒度，则溶出度通常 有差异。这种差异性的溶出度会影响悬浮液的稳定性。较小颗粒与较 大颗粒相比热力学不稳定。这导致材料从较小颗粒流动到较大颗粒。 其影响在于，较小颗粒在该介质中溶解，而材料沉积到较大颗粒上由 此造成粒度提高。一种这样的颗粒生长机制被称作奥斯特瓦尔德熟化 (Ostwald，Z Phys.Chem.(34)，1900，495-503)。分散体中的颗粒生长 会由于颗粒从分散体中沉降而造成分散体在储存过程中的不稳定性。 药理活性化合物的分散体中的粒度保持恒定是特别重要的，因为粒度 变化可能影响生物利用率并因此影响该化合物的效力。此外，如果该 分散体要用于静脉内给药，则分散体中的颗粒生长可能使该分散体不 适合此用途。理论上，如果分散体中的所有颗粒具有相同尺寸，则可 以消除由奥斯特瓦尔德熟化引起的颗粒生长。但是，在实践中，不可 能实现完全均匀的粒度，甚至小的粒度差异也会造成颗粒生长。

可以通过机械破碎，例如通过研磨来制备固体材料的水悬浮液。 US 5,145,684描述了微溶化合物在水性介质中的悬浮液的湿研磨。但 是，使用湿研磨的主要缺点在于来自该方法中所用的珠粒的污染。此 外，当用于非晶原材料时，机械破碎在粒度降低方面较不有效。

US 4,826,689描述了通过在控制温度和注入速率并由此控制粒度 的情况下将水性沉淀液注入固体在有机液体中的溶液中来制备该固 体的大小均匀的颗粒的方法。

US 4,997,454描述了类似方法，其中沉淀液是非水的。但是，当 颗粒在沉淀介质中具有小但有意义的溶解度时，在颗粒沉淀后会观察 到粒度增长。为了使用这些方法保持特定粒度，必须在颗粒一沉淀时 就分离出颗粒以使颗粒生长最小化。因此，根据这些方法制成的颗粒 不能以分散体形式储存在液体介质中。此外，对于一些材料，奥斯特 瓦尔德熟化速率如此快以致不能切实地从该悬浮液中分离出小颗粒 (尤其是纳米颗粒)。

US 5,100,591描述了通过水不溶性物质和磷脂共沉淀到水性介质 中来制备包含该水不溶性物质和磷脂之间的复合物的颗粒的方法。通 常，磷脂与该物质的摩尔比为1∶1以确保形成复合物。

US 6,197,349描述了通过熔化结晶化合物并将该化合物与稳定剂 (例如磷脂)混合并在升高的温度下使用高压均化法将该混合物分散 在水中且此后将温度降至例如环境温度来配制非晶颗粒的方法。

WO 03/059319描述了通过将溶解在水不混溶性有机溶剂中的药 物溶液添加到模板水包油乳状液中且此后蒸发掉该水不混溶性有机 溶剂来形成小颗粒。然后例如使用喷雾干燥法除去水以获得粉末。

US 5,700,471描述了制造小非晶颗粒的方法，其中将结晶材料分 散在水中，加热并在熔融温度以上施以湍流混合。将所得熔体乳状液 立即喷雾干燥或通过冷却转化成悬浮液。但是，这种悬浮液将表现出 由奥斯特瓦尔德熟化引起的颗粒生长。此外，根据US 5,700,471，由 于颗粒附聚，一些物质在没有使用附加有机溶剂的情况下不能经受这 种方法。一种这样的化合物是非诺贝特。