[发明专利]制备基本不含Z-异构体的恩他卡朋的方法、其合成中间体和一种新的晶形

说明书

技术领域

本发明涉及通过形成作为反应中间体的有机盐或无机盐而制备基本不含Z-异构体的恩他卡朋(Entacapone)的新方法。

本发明还涉及在所述方法中形成的新的反应中间体，特别是基本不含Z-异构体的恩他卡朋盐。

本发明还涉及一种新的晶形G，以及一种包含所述晶形的药用组合物。

背景技术

恩他卡朋是一种适应症为治疗帕金森氏病的COMT(儿茶酚-氧位-甲基转移酶)抑制剂。出于治疗目的使用的是纯E-异构体。恩他卡朋的化学命名为(2E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺，其结构如下所示：

恩他卡朋最早作为(E)-和(Z)-两种几何异构体的区域异构体混合物(regioisomeric mixture)公开于专利US 4,963,590中。有关所述异构体分离的技术没有报道。

之后，专利US-5,131,950公开了一种稳定的晶形，命名为恩他卡朋晶形A。根据所述US专利，得到的恩他卡朋为(E)-和(Z)-两种几何异构体的混合物，比例分别为70-80％和30-20％。此外，该专利的作者发现恩他卡朋(E-异构体)以两种多晶型A和B的形式存在；(Z)-异构体和晶形B表现出不稳定性。

专利US-5,131,950中描述的制备恩他卡朋晶形A的方法包括使粗制恩他卡朋(Z/E)在催化量HBr/HCl的存在下于含有1或2个碳原子的脂族羧酸中结晶。如专利US-5,131,950中所述，这样获得的恩他卡朋晶形A为一种最多含有3％的Z-异构体或其它多晶型物的化合物。

另一方面，必须指出，还存在描述恩他卡朋的其它晶形的其它专利申请，例如国际专利申请WO 05/066117-A、WO 05/063695-A和WO05/063696-A。

本发明的目的是提供一种通过形成有机盐或无机盐而制备基本不含Z-异构体的恩他卡朋的新方法，其中还可获得一种新的纯且稳定的恩他卡朋化合物晶形G，所述晶形G可简单、快速且高产率地制备，并可表征和重现。

发明内容

本发明的所述方面为提供一种通过形成作为反应中间体的有机盐或无机盐而制备基本不含Z-异构体的恩他卡朋的新方法。

本发明的另一方面为由上述新的方法制得的新的晶形G，以及包含所述晶形G的药用组合物。

因此，本发明的另一方面是由制备基本不含Z-异构体的恩他卡朋的方法产生的合成中间体。具体而言，本发明的又一目的为以合成中间体形式获得的恩他卡朋盐。

具体实施方式

根据本发明的第一、第二和第三方面，提供了一种通过形成作为反应中间体的有机盐或无机盐而制备基本不含Z-异构体的恩他卡朋的新方法。进而在某些条件下获得了一种新的恩他卡朋多晶型G。

根据本发明的第一方面，本文提供一种制备基本不含Z-异构体的式(I)的恩他卡朋的方法，

包括以下步骤：

i)恩他卡朋混合物(E/Z)(II)与有机碱或无机碱在合适的溶剂中反应，以提供E-异构体富集的式(III)的恩他卡朋盐：

其中A⁺为质子化碱或碱的阳离子，所使用的碱分别为有机碱或无机碱；

ii)E-异构体富集的式(III)的恩他卡朋盐与酸在合适的溶剂中反应，以获得式(I)的基本不含Z-异构体的(E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)：

通常，当提到恩他卡朋混合物(Z/E)与碱在合适的溶剂中时，特别是当恩他卡朋盐在反应介质中沉淀时，已观测到所得混合物为E-异构体富集。所述令人惊讶的作用可借助于碱通过形成相应的恩他卡朋盐将Z-异构体转变为E-异构体。

该发现与专利-5,131,950中所述相反：在后一份专利中，其作者认为在酸的影响下通过使粗制恩他卡朋(Z/E)在催化量HBr/HCl的存在下于脂族羧酸中结晶，从而可将Z-异构体简单地转变为E-异构体。

虽然本发明无关于解释恩他卡朋的Z-异构体如何转变为E-异构体的具体理论，但本发明的作者认为这一转变可能是由离域的阴离子(unlocated anion)通过分子中的双键共轭体系产生，如图所示。

用作方法中的原料的粗制恩他卡朋(Z/E)可根据例如专利US-4,963,590中描述的方法制得，或可通过部分地实施专利申请WO2005/063695-A的实施例3.1、而不使用HBr/AcOH进行处理来获得。