[发明专利]制备基本不含Z-异构体的恩他卡朋的方法、其合成中间体和一种新的晶形

权利要求书

1.一种制备式(I)的基本不含Z-异构体的恩他卡朋的方法，

包括以下步骤：

i)恩他卡朋混合物(E/Z)(II)与有机碱或无机碱在合适的溶剂中反应，以提供E-异构体富集的式(III)的恩他卡朋盐：

其中A⁺为质子化碱或碱的阳离子，所使用的碱分别为有机碱或无机碱；

ii)E-异构体富集的式(III)的恩他卡朋盐与酸在合适的溶剂中反应，以获得式(I)的基本不含Z-异构体的(E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)：

2.权利要求1的方法，其特征在于，所述恩他卡朋混合物(E/Z)(II)通过在一种合适的溶剂中且在一种有机碱或无机碱的存在下，由式(V)的3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛化合物和式(VI)的N，N-二甲基氰基乙酰胺根据以下反应制得：

3.权利要求1-2之一的方法，其特征在于，所述有机碱选自哌啶、哌嗪和吗啉。

4.权利要求3的方法，其中所述有机碱为哌啶。

5.权利要求1-2之一的方法，其特征在于，所述无机碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物。

6.权利要求5的方法，其中所述无机碱为氢氧化钠。

7.权利要求1的方法，其特征在于，在所述步骤i)中，所述碱相对于每摩尔所述恩他卡朋混合物(Z/E)(II)以1至3摩尔之间的量存在。

8.权利要求7的方法，其特征在于，所述碱相对于每摩尔所述恩他卡朋混合物(Z/E)(II)以1.5摩尔的量存在。

9.权利要求1和2的方法，其特征在于，所述碱相对于每摩尔式(V)化合物以1至3摩尔之间的量存在。

10.权利要求9的方法，其特征在于，所述碱相对于每摩尔式(V)化合物以1.5摩尔的量存在。

11.权利要求1-2之一的方法，其特征在于，所述溶剂选自链状C_1-4醇，或其混合物。

12.权利要求11的方法，其中所述溶剂选自异丙醇和乙醇。

13.权利要求1的方法，其特征在于，在步骤ii)中，所述酸为一种有机酸或无机酸。

14.权利要求13的方法，其中所述有机酸为对甲苯磺酸。

15.权利要求13的方法，其中所述无机酸为盐酸。

16.权利要求1、13-15任一项的方法，其特征在于，在步骤ii)中，所述酸相对于每摩尔E-异构体富集的式(III)的恩他卡朋盐以1至2摩尔之间的量存在。

17.权利要求16的方法，其特征在于，所述酸相对于每摩尔E-异构体富集的式(III)的恩他卡朋盐以1.0至1.5摩尔之间的量存在。

18.权利要求1的方法，其特征在于，将步骤i)中得到的所述E-异构体富集的恩他卡朋盐(III)在进行步骤ii)前分离，任选通过过滤。

19.权利要求1的方法，其特征在于，步骤i)和ii)在一锅反应中进行。

20.权利要求1的方法，其特征在于，步骤i)中得到的所述E-异构体富集的恩他卡朋盐(III)选自恩他卡朋哌啶盐和恩他卡朋钠盐。

21.恩他卡朋哌啶盐(IIIa)。

22.恩他卡朋钠盐(IIIb)。